化疗期间HBV再激活的管理

化疗期间HBV再激活的管理

我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高流行区。2006年全国乙型肝炎流行病学调查显示，我国1～59岁乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%，现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。

一般情况下，慢性HBV感染者和非活动性HBV携带者很少发生HBV再激活。肿瘤患者在接受化疗和免疫抑制剂治疗时可导致潜伏或非活动状态的HBV再激活，表现为HBV DNA阳转、HBV DNA载量升高或乙型肝炎表面抗体(HBsAb)消失、HBsAg阳转，肝功能异常，甚至发生肝功能衰竭。

对于抗肿瘤治疗前即存在HBV DNA阳性伴ALT异常或进展期肝病表现的患者，当其诊断为活动性慢性乙型肝炎后，应积极予以抗HBV 治疗，肝炎活动控制后再行抗肿瘤治疗。

一、HBV再激活原因

HBV再激活可分为两种情况：

第1种情况是在使用强烈的细胞毒性化疗药物或者免疫抑制剂治疗期间发生，其主要特征是病毒复制的增多，主要表现为HBV DNA、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)的增多。

第2种情况是与停药后机体免疫功能恢复有关，免疫功能的恢复导致免疫介导的受感染的肝细胞被大量破坏。

需要提醒的是，并不是所有的HBV再激活患者在临床上均有明显

症状。Kumagai等报告接受化疗的患者在第2或第3化疗周期时，发生HBV再激活风险较大。Yeo等在合并HBV感染患者化疗过程中连续对丙氨酸氨基转移酶(ALT)和HBV DNA监测发现，HBV DNA升高较ALT 升高提前2～3周。但当ALT明显升高时再检测HBV DNA可能会因HBV DNA已进入下降期而无法检出。因此，化疗过程中随访HBV DNA非常关键，但随访时对ALT亦不可忽视，一方面可根据ALT水平评价化疗的不良反应，同时也有助于HBV再激活的预防和治疗管理。

二、HBV再激活人群

根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，慢性HBV感染分为慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、HBV携带者(包括慢性HBV携带者、非活动性HBsAg携带者)、隐匿性慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性、HBV DNA 阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

慢性HBV携带者：HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)在正常范围。

非活动性HBsAg携带者：HBsAg阳性、HBeAg和HBV DNA阴性，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围。

隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性。约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。

HBV再激活主要是针对以下5种人群：①非活动性HBsAg携带者;②慢性HBV携带者; ③隐匿性乙型肝炎; ④HBsAg阴性，HBcAb阳性，或HBcAb阳性和HBeAb阳性，或三抗体阳性(HBcAb、HBeAb、HBsAb 阳性);⑤HBsAb低滴度阳性患者。

三、HBV再激活标志

目前通常以HBV DNA水平作为再激活的标志：HBV DNA阳转，或HBV DNA升高10倍以上或其绝对值>109拷贝/毫升。

乙肝血清标志物的监测常见以下情况：①HBsAg阳性、HBeAb阳性的患者，发生HBeAg的血清逆转(即HBeAb转阴，HBeAg转阳);②HBsAg阴性、HBcAb(伴或不伴HBsAb阳性)的患者，发生HBsAg转阳;

③HBsAb阳性患者出现HBsAb消失伴HBsAg阳性。

接受肿瘤化疗的患者治疗前需要进行乙肝标志物的检测。化疗期间除需要监测肝功能外，对HBsAg阳性的患者还需要评估HBV DNA。除非患者乙肝标志物均为阴性，否则，对于HBsAg阴性、其他抗体阳性的患者，肿瘤化疗期间应密切监测病毒学标志物及HBV DNA。

四、HBV再激活危险因素

肿瘤类型报告最多的是淋巴瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病。治疗前HBV感染状态既往有HBV暴露史的患者都有HBV再激活的风险。而HBsAg阳性患者易发生HBV再激活，HBsAb>103 IU/L危险性最低。Zhong等报告化疗前高病毒载量(HBV DNA>104拷贝/毫升)为化疗后HBV再激活的危险因素。

抗肿瘤药物及相关药物主要指细胞毒性药物(主要包括蒽环类药物、皮质类固醇、长春新碱、环磷酰胺等)和抗B细胞、T细胞单抗。利妥昔单抗(人鼠嵌合性抗CD20+淋巴样细胞单抗)和阿来佐单抗(抗CD52+淋巴样细胞单抗)及英夫利西单抗(人鼠嵌合的抗TNF-α单抗)等都具有强烈的骨髓抑制作用，因而易引起HBV再激活。HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂，如糖皮质激素、抗CD20、抗TNF抗体等药物治疗期间或治疗后，约20%～50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。

其他多种危险因素包括男性、较年轻患者等。

五、指南和专家共识

我国近年陆续推出相关的指南和专家共识，包括2010年《慢性乙型肝炎防治指南》、2013年《淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识》、《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2014年更新》。

早期预防性抑制HBV复制能降低HBV再激活的可能。应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细胞毒性药物疗程，选择核苷(酸)类似物(NA)药物和治疗疗程。

对HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时，即使HBV DNA低于检测下限且ALT正常，也应在治疗前2～4周开始应用NA预防性治疗。IFN-α具有骨髓抑制作用，不建议用于此类患者的预防治疗。

若患者基线HBV DNA≤5log10拷贝/毫升，可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束6个月后停用预防治疗。

若患者HBV DNA>5log10拷贝/毫升，则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准，方可考虑停药。

预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速、耐药发生率较低的药物，如恩替卡韦(ETV)或替诺福韦(TDF)。对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。预防用药时间>12个月，建议选用耐药发生率较低的药物，如ETV、TDF或阿德福韦酯(ADV)。

对于HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，若需要应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物(如抗CD20、抗TNF或大剂量糖皮质激素)，建议给予NA预防治疗;否则须密切监测患者HBV DNA和HBsAg，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗。