免疫耐受

MHC XX
Pathogen that evades MHC X
Survival of individual threatened
Population threatened with extinction
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Example: If each individual could make two MHC
免 疫 耐 受 (immunotolerance)
天然免疫耐受现象的发现 －－Owen的观察
1
人工免疫耐受--
Medawar的实验证实
2
• Burnet等观点：发育不成熟的胚胎期免疫系统，可识别某 些抗原的特异性免疫细胞克隆被删除，产生免疫耐受。 • 免疫耐受是免疫应答的特殊形式。 • 免疫耐受：乃机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答” 的现象。 • 耐受原：诱导免疫耐受的抗原。
7
• 机体因素
1. 2.
免疫系统成熟度：胚胎期＞新生期＞成年期 动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受，而 兔、猴等在胚胎期可诱导耐受
3.
机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。
8
免疫耐受的机制
• 中枢性耐受－－克隆清除及克隆流产 • 外周免疫耐受－－克隆失能
信息传导通路关闭导致克隆忽略 （clonal ignorance）
针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或 增殖分化障碍 先天免疫缺损，应用 X-ray、免疫抑制药物
无
发生机制 特异性
5
免疫耐受形成的条件
• 抗原因素



抗原剂量：低带耐受、高带耐受；
抗原类型：单体蛋白、可溶性抗原易诱导耐受；
抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全 身耐受；静脉免疫诱导耐受 抗原决定基特点
症反应(抗病毒、抗胞内寄生 菌、移植物排斥)；
Th2：主要参与B细胞增殖、
抗体产生和超敏反应性疾病
• 免疫偏离（immune
deviation）
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四、NK细胞的免疫调节作用
可抑制B细胞分化和产生抗体；通过分泌CK促进T细胞功能。
五、细胞凋亡的免疫调节作用
（一）细胞凋亡的正向调节：肿瘤细胞的凋亡有利于APC递呈抗原 （二）细胞凋亡的负向调节：Fas/ Fas L
* 抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；
* 细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。
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免疫与心理学的关联
◆ 应激状态：精神及生理应激
◆ 性格： 乐观与否
◆ 情绪：焦虑、忧郁、恐惧等 ◆ 其它
图1. 心理学状态影响战胜疾病
Lancet Oncol 2004; 5: 617–2540
41
* 神经-内分泌-免疫网络调节
群体水平的调节 * BCR及TCR库 * MHC多态性
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基因水平的免疫调节
• 1. MHC对T细胞的调节 T细胞发育：阳性选择(获得MHC限制性)
阴性选择(获得自身耐受性)
2. T细胞识别抗原：MHC限制性


MHC-II类限制性：APC与Th细胞的MHC分子型别一致;
细胞水平的免疫调节
一、APC的免疫调节作用 成熟APC、活化B细胞、活化巨噬细胞：高表达共刺激分子
---启动免疫应答
未成熟DC、静止巨噬细胞、初始B细胞：低表达共刺激分 子---免疫耐受 二、B细胞的免疫调节作用 抗原递呈、分泌Ab
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三、T细胞的免疫调节作用 • Th1/Th2平衡 Th1:主要介导细胞免疫和炎
• 第一信号缺乏： 自身细胞不表达 MHC II • 缺乏协同刺激信 号：自身组织细
胞仅表达低水平 协同刺激因子
13
14
免疫耐受的维持、终止及其研究意义

免疫耐受的维持：耐受原的持续存在是首要因素；免疫系统
不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。

免疫耐受的终止：耐受原在体内被清除；新型疫苗的设计； 研究免疫耐受的意义：
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独特型网络的免疫调节
• 独特型(idiotope)：Ig、TCR、BCR分子中与同一个体内其 他Ig、TCR、BCR分子不同的表位的集合。 分布：Fab段的CDR区、FR区。 • 抗独特型抗体（Ab2,AId）:针对独特型的抗体。
α 型（Ab2α )：抗FR区
β 型 (Ab2β ，抗原内影像): 抗CDR区
MHC-I类限制性： CTL仅杀伤表达同一MHC型别的靶 细胞。
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分子水平的免疫调节
一、抗原的免疫调节作用
----调节免疫应答的最关键因素
（一）抗原特性

抗原性质
蛋白质抗原：体液免疫、细胞免疫 多糖、脂类抗原：体液免疫 DNA、RNA：难诱导免疫应答

抗原剂量 接种途径
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分子水平的免疫调节
思
1.免疫调节的意义何在?
考
题
2.体内对免疫应答的调节可来自哪几个方面?
3.Th1/Th2亚群的分化调节和细胞因子的关系，及 其临床意义。 4.什么是免疫耐受？与免疫缺陷和免疫抑制有何区别？ 5.免疫耐受的特点。
6.在那些情况下，须打破免疫耐受；那些情况下，须建立免
疫耐受。
46
Population survives
44Hale Waihona Puke Baidu
小
结
● 免疫调节包括：免疫系统内部的调节、整体与群体水平调
节.
●免疫系统内部的调节包括 : 基因水平的调节 ,分子水平的调
节, 细胞水平的调节,抗独特型抗体和独特型网络的调节.
● 在整体水平的调节中，神经-内分泌-免疫网络的调节发挥
重要作用.
● 群体水平的免疫调节，通过MHC多态性和自然选择而实现45 .
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免疫应答和免疫耐受的异同
免疫应答 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己 免疫耐受 需要 有 + + 无或弱 保护自身
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小
结
• 免疫耐受是T及B细胞对抗原的特异不应答；
• 对自身抗原的免疫耐受机制：克隆消除、无能、免疫抑制 细胞作用；对自身抗原的免疫耐受可因感染的分子模拟作 用而打破； • 后天诱导的耐受可分为：T,B细胞耐受；高区、低区耐受； • 建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自身免疫 病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重要作用。
19
20
第十五章
免疫调节
免疫调节（immune regulation）：免疫系统内众多
免疫细胞、免疫分子间以及免疫系统与其他系统间相
互作用而建立的相互协调、相互制约的网络体系，以 保证机体内环境稳定。
意义：维持机体内环境的稳定
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免疫应答过程
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免疫系统内的调节
* 基因水平的调节
* 分子水平的调节 * 细胞水平的调节 * 抗独特型抗体和独特型网络的调节 整体水平的调节
molecules, MHC X and Y
Pathogen that evades MHC X but has sequences that bind to MHC Y
MHC XX
MHC YY MHC XY
Impact on the individual depends upon genotype
群体水平的免疫调节
群体水平的免疫调节增强种群的应变能力， 群体水平的调节得益者是整个物种。 • TCR、BCR库多样性 • MHC多样性 MHC多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体,是在群 体水平赋於物种极大的应变能力。
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Example: If MHC X was the only type of MHC molecule
1．抗原的调节作用 —是调节免疫应答的最关键因素
* 抗原的性质 * 应用结构类似的人 工合成肽段可发挥免 疫调节作用。
26
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（二）不同抗原之间的竞争性调节 结构相似的抗原相互干扰特异性抗体应答。
注射马RBC
注射羊RBC
↓
↓
第1天 --第 2 天----------第5天---第7天
小鼠抗马 RBC 抗体反应 ++
10
1957年Burnet的克隆丢失学 说（clonal deletion theory）
• 胚胎期免疫系统接触特 定抗原后，针对该抗原 的特异性细胞克隆即被 清除或被“禁闭”，机 体将该抗原视为自身成 份，出生后将不对此抗 原产生应答。 1960年，Nobel Prizes
11
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缺乏淋巴细胞激活信号
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四、细胞因子在细胞免疫应答的抑制作用
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五、补体的免疫调节作用
补体介导调理作用 补体介导炎症反应 六、 免疫细胞的激活受体和抑制性受体
免疫细胞 B细胞 T细胞 NK细胞 肥大细胞
激活性受体 BCR TCR CD16，DAP12 Fcε RI
抑制性受体 Fcγ RII-B CTLA-4，KIR KIR、CD94/NKG2 Fcγ IIB，gp49B1 32
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独特型网络学说
Jenne提出：体内的T,B淋巴细 胞通过独特型和抗独特型互相 识别，形成潜在的网络；
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独特型和抗独特型网络
免疫应答逐渐减弱
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整体水平的免疫调节
神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体 * 免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等； * 免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。 抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响

自身免疫病、超敏反应 → 恢复免疫耐受；
移植排斥 → 肿瘤、病毒感染 → 建立免疫耐受； 打破免疫耐受 。
15
低、高剂量 TD抗原均易 诱导耐受 TI抗原 诱导B细 胞高带 耐受
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低带与高带耐受主要特征比较
参与细胞 产生速度 持续时间 抗 原
低带耐受 T细胞 快 长 TD
高带耐受 T、B细胞 慢 短 任何抗原
6

免疫耐受形成的条件
（一）抗原方面
1.抗原的性状：异物性越小，越易诱导耐受 耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、多种表位
2. 抗原剂量： TI抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
3. 抗原注射途径： 静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射
3
◆ 同一抗原即可是耐受原，也可以是免疫原;
◆
与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有潜伏期、
抗原特异性、免疫记忆；
◆
与免疫抑制、免疫缺陷不同点：无抗原特异性，
对各种抗原均无应答或低应答。
4
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫抑制
直接原因
特异性免疫细胞被排除 或不能被活化 免疫系统未成熟、免疫 力减弱、抗原特性改变
共刺激信号缺乏导致克隆失能 (clonal anergy)
启动凋亡信号导致克隆凋亡
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免疫细胞在中枢器官的阴性选择
自身反应性 T 、 B 细胞在胸腺与骨髓发 育过程中，其 TCR 及 BCR 分别与微环境基 质细胞表面表达的自身抗原肽 -MHC 分子 呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性 死亡，致克隆消除。
小鼠抗羊 RBC 抗体反应 +～ +
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二、抗体的免疫调节作用
（一）直接免疫调节（负调节）：抗体抑制同一机体内产生同 类抗体的能力。 调节机制：抗原封闭、受体交联、抗独特型抗体的调节作用 （二）抗体的间接免疫调节作用： 可通过免疫调理、激活补体、形成抗原抗体复合物发挥作用
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三、免疫复合物的免疫调节作用