莫西沙星严重不良反应

3）皮肤反应
2008年2月拜耳公司致欧洲医生一封信TEN中指出 中毒性表皮坏死松解症病例的发生与莫西沙星可能存 在因果关系，并有2例已经死亡。此外, 还有35例患者 被报告有SJS发生，并有3例死亡，7例危及生命。在这 10例严重SJS中，有3例经证明进展为TEN。
摘自： 摘自：http://www.mhra.gov.uk
CDAD 35 30 25 20 15 10 5 0 33
发生率(%)
13 6
CDAD
左氧
莫西
左氧
莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著降低 莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著降低 CDAD的高发生率 CDAD: 艰难梭菌相关腹泻（属于使用抗生素引起肠道菌群失调所致的二重感染）
3、光毒性： 喹诺酮类药物引起光毒性与药物结构有密切的 关系，其中以8位氟原子取代光毒性最大，8位甲 氧基取代光毒性最小。左氧氟沙星光毒性的发生率 非常低 4、皮肤不良反应： 根据文献荟萃，左氧氟沙星的皮肤不良反应发生率 仅为0.2%，相比较其他喹诺酮较低1）。全球超过6 亿张的处方也证明了这一点。
二、喹诺酮中被处方限制或退出市场的药物
1、因肝毒性退市的喹诺酮： 曲伐沙星 (Trovafloxacin）
●1998年7月起，陆续有140例服用曲伐沙星后肝中毒的报 告，同时有6例病人因此而死亡 ●FDA于1999年6月严格限制其使用，规定只在更安全的 治疗方法不能奏效时才可用于治疗严重威胁生命的感染。
摘自： 摘自：www.emea.europa.eu
2、受限背景:严重的肝毒性和皮肤副作用
英国药品和健康产品管理局
• 8例报告致命性肝损伤可能与使用莫西沙星治疗相关。 • 多例严重TEN的发生与莫西沙星可能存在因果关系
http://www.mhra.gov.uk
2008年2月致欧洲医生一封信
1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝 脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如StevensJohnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(Child Pugh C)的患者以及转 氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。
●2001年2月21到2003月2月28日期间加拿大卫生署收到的可疑不
良反应中，有28例（占该药物所有不良反应的44%）是加替沙 星引起的低血糖症和高血糖症。
●2003年，日本厚生省劳动省和福利省对加替沙星口服品种向医
生发布了警戒函。原因是该药从2002年6月至2003年2月，报告 发生的严重低血糖反应为75例，其中的58例为糖尿病患者；14 例血糖水平升高病例中的11例为糖尿病患者。
2、因溶血性尿毒综合症退市： 替马沙星 （Temafloxacin）
1992年在美国上市 ，截止到1992年6月，FDA收到了318例不 良反应报告，死亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。
Temafloxacin withdraw from market[J].Market Letter 1993,20(11):23
氟喹诺酮类药物的严重不良反应
- 处方限制 - 退市
最新EMEA-欧洲药品管理局限制令
2008年7月24日 主题： 1.建议限制含莫西沙星口服药的使用； 2.在泌尿系统感染治疗中限制含诺氟沙星 口服药的使用；
摘自： 摘自：www.emea.europa.eu
一.莫西沙星（Moxifloxacin)
16.34 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2
3.88 -1.25
2.27
安慰剂
左氧氟沙星 (1000mg)
环丙沙星 (1500mg)
莫西沙星 (800mg)
Noel GJ. Abstract # 639A, ICAAC 2001; Clin Pharmacol Ther. 2003;73:292-303.
1.欧洲限制令 2.相关背景 3.需加强警示的副作用的相关数据
……
http://www.cdr.gov.cn/doc/content.jsp?id=12722&channel=
1、EMEA-欧洲药品管理局限制令
内容： 1.限制含莫西沙星口服药的使用 限制含莫西沙星口服药的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治 疗急性细菌性窦炎、AECB、CAP 2.加强对含莫西沙星口服药的警示 加强对含莫西沙星口服药的警示 1）腹泻 2）妇女及年老患者的心衰 3）严重皮肤反应 4）致命肝损伤等风险。
J Antimicrob Chemother. 2006 Oct;58(4):891-4. Epub 2006 Jul 30.
2）致QTc间期延长
1999年，莫星沙星因明显延长QTc间期而被要求在 产品说明书中进行阐明。
Bayer’s Avelox clears US FDA panel.Scrip 1999;2484:22 P<0.001
3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙 星的治疗并联系其主治医生。 4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指 南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。
摘自： 摘自：http://www.mhra.gov.uk
3、需加强警示的副作用的相关数据
1) 腹泻 高CDAD发生率
4）肝脏毒性 a
• “在新氟喹诺酮当中, 莫西沙星引起转氨酶升 高至少是正常值上限(ULN)1.5倍的患者比例占 总病例的0.9% b. • 再次用莫西沙星治疗出现的重复性阳性病例证 实了肝死亡病例与莫西沙星的关系c。
a.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 935-952, (2006) b.Kahn JB. Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US. Chemotherapy 2001;47:32–37 c.MHRA网站
摘自Witharawals without widespread 摘自 disaster[J].Scrip Magazine,2000,Feb:66-77
几种喹诺酮药物代谢途径的比较
代谢途径 曲伐沙星 莫西沙星 左氧氟沙星 肝脏 肝脏 肾 原形排泄率（%） 5% 19% 83%
Zhanel GG, et al. Drugs 2002;62:13-59
4.因心脏副作用退市： 格帕沙星（Grepafloxacin)
格帕沙星与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室 速可能有关，已于1999年12月从市场撤除。
J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review
5、因引起血糖异常退市： 加替沙星（Gatifloxacin)
1)Ann Pharmacother. 2007 Nov;41(11):1859-66. Epub 2007 Oct 2. Review. 2)Graumlich JF,Habis S,et al.Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy:nested case-control study.Pharmcotherapy 2005;25:1296-302
Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003
6、上述以外的严重不良反应
• • • •
BAY Y 3318 中止开发 司帕沙星 托氟沙星 洛美沙星
（ 因严重光毒性 ）
给予警告信，并要求在说明书中阐明（ 间期延长、 给予警告信，并要求在说明书中阐明（因QTc间期延长、严重光毒性 ） 间期延长 给予警告信，并要求在说明书中阐明（因肾毒性、血液系统毒性警示） 给予警告信，并要求在说明书中阐明（因肾毒性、血液系统毒性警示） 销量极少 CNS ADR
J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review
三、可乐必妥®不易产生严重副作用的原因
1、肝脏影响：可乐必妥®主要原形经肾脏排泄，对肝脏影响很 小， 24小时的原形排泄率为83%。 2、血糖影响： ●加替沙星可以显著性抑制胰岛素分泌并且抑制β细胞的K+ 通道，进而导致低血糖血症的发生，而左氧氟沙星则不会影 响胰岛素分泌1） ●在7287例评价加替沙星和左氧氟沙星在血糖异常危险因素 的试验中，加替沙星的危险因素要显著高于左氧氟沙星 (OR2.81;95%CI1.02-7.70；p=0.045)2)
1）Peter Ball ,et al .International Journal of Antimicrobial Agent 16(2000)263-272
3、因光毒性、低糖血症而中止开发： 克林沙星（Clinafloxacin）
百度文库
1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的Ⅲ期 临床试验中，因其严重的光毒性和低血糖症而 中止开发。
J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review