肠粘膜屏障

由于DAO在血中稳定性，因而可通过无创测定 其在外周血中变化，反映肠粘膜状态，其主要 肠黏膜状态，其反映上皮损伤与修复情况。
临床实验中证明血浆DAO水平是肠黏膜损伤早 期诊断的敏感指标。 血二胺氧化酶具有方法简便、经济、速度快、 重复性好、结果稳定等优点，溶血因素对其结 果有影响。

这些细菌还可产生各种毒素和其他代谢产物， 抑制肠上皮细胞蛋白质合成从而损伤肠粘膜屏 障 3.胆汁分泌减少或肠肝循环紊乱，导致肠道功 能紊乱及肠道细菌过度繁殖。 4.胃肠蠕动收到抑制或肠道摄氧受损，使肠道 代谢下降，肠内菌群失调，革兰阴性菌过度繁 殖，产生大量内毒素。

严重创伤、烧伤或休克 化疗药物、恶心肿瘤的外照射或长期大量应用 糖皮质激素

此外，肠壁固有层的结缔组织细胞间质中充满 凝胶状的基质成分，其中除水分外，主要是蛋 白多糖。 这些结构组成了一道肠道细菌和内毒素不能自 由逾越的物理屏障（physical barrier）。 生理状态下，肠粘膜表面被覆着一层粘液，可 保护细胞，在一定程度上还有阻挡病原微生物 和有害物质的作用。
临床和试验研究发现，多种因素均可能削弱或 破坏肠道屏障功能。 主要因素包括：重度失血、失液，严重的创伤、 烧伤、感染，长期应用光谱抗生素或免疫抑制 剂，不合理的全胃肠外营养，以及放疗、化疗、 电离辐射等。


多种因素从一个或多个方面损伤肠道屏障的结 构和功能，导致大量细菌和内毒素经门静脉和 淋巴系统侵入机体循环，引起肠源性脓毒血症 （gut origin sepsis）和内毒血症 （endotoxemia ）,由此不仅加重原发疾病，甚 至可能诱发全身严重反应（SIRS）和多器官功 能障碍综合征（MODS）而危及生命。


4.胆汁对内毒素是一个重要的化学屏障：① . 肠道内胆盐可通过与内毒素结合从而阻止其从 肠道吸收进入门静脉 ② .胆盐和胆酸为去污剂， 可将内毒素分解成无毒性的亚单位或形成微聚 物。
正常机体肠道内栖居大量正常细菌，种类至少 400种以上，其中绝大多数是厌氧菌。 正常情况下，正常菌群之间保存着相当稳定的 比例关系，它们与肠道粘膜结合或黏附或嵌合， 形成有一定规律的膜菌群，与宿主的微空间结 构形成一个既相互依赖有相互作用的微生态系 统，这种微生物系统构成了肠道的微生物屏障。

消化内科

肠道是机体的消化器官，同时还具有内分泌、 免疫等功能，是机体非特异性抗感染的第一道 防线。另一方面，肠道是机体最大的细菌和内 毒素贮库，为一隐匿性感染源。在消化、吸收 各种营养物质的同时，肠道又能将细菌及其代 谢产物抑制于肠道内，肠道屏障在此过程中有 非常重要的作用。
一. 肠粘膜屏障的组成及功能 二 . 肠粘膜屏障损伤的病因及机制 三. 肠屏障功能障碍血清学检测现状及进展 四. 肠粘膜屏障损伤后机体自我修复因素 五 . 肠粘膜屏障保护措施

抑制肠道细菌黏附 阻止细菌在肠粘膜表面定植 中和肠道毒素 抑制抗原吸收 因此，肠粘膜免疫屏障功能一旦减退，易导致 肠道细菌和内毒素易位。

肠粘膜上皮细胞 上皮细胞间的连接复合体（包括紧密连接、黏 附连接和缝隙连接，其中紧密连接作用最重要） 上皮细胞表面的菌膜（存在于细胞上的肠道细 菌特异性受体，使肠内常驻菌有序地嵌入肠道 细胞间，构成有层次的结构） 粘液 下行的气流和液流

1.严重创伤后肠道 sIgA的合成明显受到抑制， 主要表现在sIgA 含量减少，肠壁组织中合成 sIgA的浆细胞数目明显减少 2.各种原因引起的休克均可导致腹腔内脏以及 肠粘膜血流减少，同时固有层浆细胞数量和质 量下降，导致sIgA的合成及分泌减少，同时由 于肝血流量减少，肝上皮细胞及胆管上皮细胞 将IgA单体加工成 IgA双体的能力下降，近胆汁 分泌入肠腔的sIgA减少，肠道免疫功能减弱。


测定血中内毒素含量可判断由早期肠粘膜屏障 损伤导致的内毒素移位，但不能判断革兰阴性 杆菌种类，且由于不同抗生素诱导菌体释放内 毒素的情况不同，准确性有一定限制，所以对 肠粘膜损伤程度和后果的判定仍不够准确，对 指导的指导意义有限。
细菌移位（bacterial translocation）是肠道黏 膜功能障碍的的突出表现。 外周血中发现细菌可间接推断肠粘膜屏障的破 坏。

在正常微生态情况下，肠道非致病菌群的优势 繁殖可阻碍致病菌的生存；同时，非致病菌还 可分泌一些抑菌和抗菌物质，如乳酸、抑菌素 等，可干扰和抑制其它病菌的活力和功能。 肠道正常菌群的定植性、繁殖性和排它性使外 籍菌无法在肠道内定植、优势繁殖及向肠外易 位，因而被成为“定植抗力”。


肠道依靠其粘膜屏障，可有效地阻止肠内细菌 及内毒素移位到其它组织或器官。但在创伤等 应激及长期肠外营养情况下，肠粘膜结构和功 能可严重受损，使肠内细菌和内毒素移位，引 起脏器感染，甚至发生多器官功能障碍 （MODS）而危及生命。

2.自由基和脂质过氧化物还可与蛋白质发生过 氧化、交联、聚合等反应，使蛋白质肽键断裂、 结构破坏，生物活性物质失活，导致细胞代谢 紊乱、功能丧失。
临床上严重感染和创伤等危重患者因处于禁饮食 状态而接受全胃肠外营养支持，此时高浓度的营 养物质绕过胃肠道进入外周组织，胃肠处于无负 荷状态。 由于缺少食物和消化道激素刺激，胃肠粘膜更新 修复能力降低，同时胃酸、胆汁、溶菌酶、粘多 糖等分泌减少，消化液的化学杀菌能力降低 部分患者因持续胃肠减压，胃酸、胆汁、胰液大 量丢失

消化道分泌的胃酸、溶菌酶、粘多糖和蛋白分 解酶 胆汁 肠腺Paneth细胞产生的抗菌肽

1.胃酸主要在小肠起始端起作用，可灭火细菌 等病源微生物。 2.肠腺Paneth细胞产生的抗菌肽在肠上皮表面 和肠腔内发挥杀菌和抑菌作用 3.粘多糖为大分子糖蛋白 ，一方面起润滑作 用，保护肠粘膜免受物理性损伤 ；另一方面 具有一定的缓冲作用，可结合酸性或碱性消化 液，保护肠粘膜免受酶和消化液的侵袭性损伤。

血浆D-乳酸检测可以作为临床检测肠道功能改 变的 较好指标，而且标本采集方便，外周静 脉血即可。 如果动态检测其数值的变化，那么可以反映肠 道屏障功能的变化，并且可以排除一些干扰因 素的影响。

二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）是人类 和所有哺乳动物肠黏膜上层绒毛细胞包浆具有 高度活性的细胞内酶，以空、回肠活性最高。 该酶在小肠黏膜上层绒毛中水平高，活性也强， 在其它组织则水平少，活性低。 肠粘膜细胞受损、坏死后释放该酶释放入血， 或随坏死脱落的肠粘膜细胞入肠腔内，导致血 浆和肠腔DAO活性增高。

D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌 均可产生。正常情况下很少被吸收，并且哺乳 动物不具备将其快速降解的酶系统。 当肠道发生急性缺血等损伤致肠粘膜绒毛顶端 上皮脱落，肠粘膜通透性增加时，肠道细菌产 生大量的大量D-乳酸通过受损粘膜入血，是血 浆D-乳酸水平升高。故检测血浆D-乳酸水平可 及时反映肠粘膜损害程度和通透性变化。


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上述因素均可削弱肠道化学屏障功能，从而促 进大量内毒素吸收入门静脉及外籍菌的优势繁 殖和易位。
病因 1.临床上抗生素的大量、长期和广谱应用最常引 起肠道菌群紊乱。除引起耐药菌株的产生外，滥 用抗生素还可因破坏厌氧菌群而使肠道菌群的定 植抗力降低，导致微生态失调。 2.外源性耐药菌和真菌易附着于肠上皮细胞，并 且呈优势生长而替代正常菌群,这些细菌可通过产 生细菌蛋白酶直接破坏肠上皮细胞微绒毛膜蛋白， 或者改变肠上皮细胞的生化反应使微绒毛受损甚 至消失。
内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖 （lipopolysaccharide，LPS）成分，正常情况 下机体肠腔内含有大量细菌和内毒素。 肠粘膜屏障功能障碍时，内毒素穿过肠粘膜， 进入血循环，形成内毒素血症。 监测外周血中的内毒素水平，成为肠粘膜屏障 功能的重要手段。

实验证明内毒素比细菌分子更小，更容易穿透 肠粘膜屏障，在严重创伤、休克、大手术等应 激后往往先有内毒素血症，然后有细菌易位。 血内毒素升高又加重了肠粘膜屏障功能的损害， 如此形成恶心循环。


严重创伤、大面积烧伤、严重感染、休克等伤 害因素所并存的潜在的肠道低血压、肠道屏障 功能障碍，并诱发肠源性全身炎症反应综合征、 多脏器功能障碍等系列症候群，称之为“休克 肠”。
肠屏障功能障碍在危重患者中较常见，
但目前尚缺乏较为客观的临床诊断标 准和统一的治疗方案。 肠屏障功能常用血清学检测是诊断肠 屏障功能障碍的重要依据。

肠道的机械屏障、化学屏障、
微生物屏障属于机体固有免疫 功能。 免疫屏障属于机体的适应性免 疫范畴。
肠道相关淋巴组织（GALT）：派伊尔结 （peyer’ patch），固有层淋巴细胞（lamina propria lymphocyte，LPL）和上皮内淋巴细胞 （intra-epithelial lymphocyte，IEL） 各种分泌型抗体（Ig A 、 IgM、 IgE等 ）

肠道屏障由肠上皮细胞层、粘
液层、肠道正常菌群、肠道免 疫系统、肠-肝轴等组成。
1. 免疫屏障（immunological barrier） 2.机械屏障（mechanical barrier） 3.化学屏障（chemical barrier） 4.微生物屏障（microbiological barrier）


1、缺血组织细胞内的黄嘌呤氧化酶系统：研 究证实黄嘌呤氧化酶系统是肠粘膜缺血再灌注 损伤的主要来源。肠道（特别是粘膜绒毛顶部） 含有丰富的黄嘌呤氧化酶，正常情况下，此酶 90%以D型（黄嘌呤脱氧酶）形式存在，相对 无活性或活性不高；但组织处于缺血缺氧等病 理状态下黄嘌呤脱氧酶迅速转化成黄嘌呤氧化 酶，而且活性大大提高，并催化组织中因缺氧 而不能进一步代谢、分解而积聚的底物次黄嘌 呤的氧化反应，产生大量氧自由基。

综上所述肠粘膜屏障功能受损的机制十分复杂， 至今未完全阐明。 实际病例中，几种病因常合并存在，相互间具 有协同致病作用，通过多个环节和多种机制破 坏肠道粘膜功能。例如：临床上严重创伤患者 和其他类型的危重患者，肠道屏障功能损伤往 往是全身防御功能下降、肠粘膜损伤以及肠道 菌群紊乱等诸多因素共同作用的结果。
任何造成肠粘膜缺血、破损、脱落、萎缩均可 引起肠道机械屏障功能损伤。 近十余年来，低血容量性休克、应激、肠缺血 等引起肠粘膜缺血再灌注损伤已得到大量临床 和实验研究证实。

小肠缺血后可造成再灌注损伤时产生大量氧自 由基，导致小肠粘膜损伤和肠粘膜通透性增加。 肠粘膜再灌注损伤的主要机制是：具有毒性的 活性氧代谢产物，即氧自由基（包括超氧阴离 子、过氧化氢、羟自由基）大量产生，由此引 起核酸、蛋白质、脂质等损伤，导致细胞功能 障碍甚至细胞死亡。

1.血培养法：阳性率低，耗时长，抗生素可影 响培养结果，对肠粘膜屏障功能损伤的判定不 敏感。 2.多聚酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）:检测血中细菌DNA能准确反应 肠道细菌移位并预告感染和脓毒症的发生。但 对DNA检测是一种定性检测，对肠粘膜损伤的 严重程度进行很好的 评估。

2.活化的中性粒细胞：活化的中性粒细胞发生 呼吸爆发（respiratory burst) 产生大量具有损 伤性的氧自由基。

1.其外层轨道有未配对的成对电子存在，具有 高度反应性，可与机体内各种组织细胞（包括 肠上皮细胞）发生反应，是生物膜中多不饱和 脂肪酸（PUFA）过氧化，导致生物膜中PUFA 明显减少，膜的液态性、流通性和通透性发生 改变。 ①膜的通透性增加是大量阳离子进入 细胞内，激活磷脂酶和蛋白酶，引起细胞损伤 和死亡 ② 线粒体膜通透性增加，影响能量代 谢③ 溶酶体膜通透性增加，溶酶体破裂，大 量溶酶体酶释放而导致细胞损伤或溶解。