HCC肝癌的免疫治疗

现有的HCC靶向治疗对抗肿瘤免疫的影响
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Lin et al. Semin Liver Dis 2018;38:379–388.
靶向+免疫治疗HCC的早期探索
作者
Stein et al.
Xu et al.
Ikeda et al.
样本量（有 抗PD-1 / 效性/安全性） 抗PD-L1
23/43
Atezolizumab 1200 mg Q3W
Finn RS. abstr TPS4141.
Co-primary endpoints: ORR (investigator [INV]-assessed per RECIST v1.1), OS. Secondary endpoints: PFS, DOR, TTP (INV-assessed per RECIST v1.1), ORR, PFS, DOR, TTP (independent review facility (IRF)-assessed per RECIST v1.1), ORR, PFS, DOR, TTP (IRF-assessed per HCC mRECIST). Randomization will be stratified by region (Asia [excluding Japan] vs rest of world), macrovascular invasion and/or extrahepatic spread (presence vs absence), baseline α-fetoprotein level ( <400 vs ≥400 ng/mL) and ECOG PS (0 vs 1).
更多PD-1+ TREG、TRM浸润 T细胞耗竭和免疫抑制更严重
抗PD-1治疗应有利于逆转免 疫抑制的状况
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Lim CJ, Lee YH, Pan L, et al. Gut Epub ahead of print:11 November 2018
Tim-3+ CD8+ T细胞和 CD244+ NK细胞更为常见
特异性免疫对HCC发生发展的双相作用及可能的治疗靶点
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Ringelhan M, et al, Nat Immunol, 2018, 19: 222-232
与非病毒性HCC相比，HBV感染性HCC表现出更强的免疫抑制
一项新加坡的研究对从23名接受肝切除术的患者中提取的病灶、健康组织和外周血标本进行分析， 得出HBV感染性和非病毒性HCC不同的免疫学特征。以下文氏图表现了两种HCC免疫学表型相同 和不同的结节数（百分比）。
PD-L1高表达（45-100%）， 且与早期HCC较差的OS、 DFS和血管侵犯相关
耗竭的T细胞高表达多种免疫 检查点相关受体，提示联合治 疗可能会带来突破
Immunity 39, July 25, 2013 Hepatology, Vol. 68, No. 3, 2018 Ringelhan M, et al, Nat Immunol, 2018, 19: 222-232
免疫抑制微环境调节
肿瘤微环境中的CSF、VEGF、HGF、 TGF和IDO等因子在不同环节影响着免 疫抑制微环境的形成。作用于这些因子 相关通路的靶向治疗同样影响微环境。
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Nat Rev Cancer. 2017 May;17(5):286-301
免疫、靶向、化疗单独应用以及 联合治疗对肿瘤的不同影响
2018 ASCO： 靶向+免疫
Safety and Clinical Activity of Atezolizumab + Bevacizumab in a Phase Ib Study in First-Line Hepatocellular Carcinoma
Abstr #4074
SHR-1210(S) combined with apatinib(A) for advanced HCC, GC and EGJ cancer refractory to standard therapy: A phase 1 trial
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
HCC的免疫景观
长期慢性炎症导致T细胞耗竭
长期慢性炎症、肠道渗透性增 加（leaky gut）导致肝组织微 环境向免疫抑制方向转变
MHC-I类分子和肿瘤相关抗原 的非正常表达是HCC免疫逃逸 的主要机制（经典7步免疫的第 2步）
14/18
SHR-1210 200 mg Q2W
26/30
Pembrolizumab 200 mg Q3W
抗血管生成药物 主要结果 名称
Bevacizumab 15 mg/kg Q3W
ORR 61% (14 PR)
Phase III study for HCC (locally advance or metastatic, no prior systemic therapy, compared with sorafenib) recruiting (NCT03434379)
生理状态下，CTLA-4与B7的结合可控制T细胞的活化，防止免疫应答过激；而在肿瘤中，CTLA-4抑制经 过抗原识别与分化的T细胞的增殖（活化与合成功能）
PD-1/PD-L1通路与免疫逃逸
生理状态下，PD-L1在DC细胞和各种外周组织（如血管、心脏、肺、胎盘）中表达，而PD-1在外周血中 很难检出。在免疫和炎症反应中T细胞活化晚期，PD-1由外周循环中的T细胞高水平表达，而几乎所有的 免疫组成细胞均表达PD-L1。 在肿瘤组织中，活化的T细胞 表面受体识别肿瘤细胞抗原后，T细胞会释放穿孔素和颗粒酶以杀伤肿瘤细 胞，同时释放以IFN-γ为主的细胞因子。而进入肿瘤细胞的IFN-γ会通过STAT3途径上调肿瘤细胞PD-L1的 表达 PD-1/PD-L1的结合产生抑制信号，抑制T细胞的活化和免疫应答
靶向+免疫： CD8+ T细胞浸润增加 免疫抑制相关细胞因子和VEGF水平的减少 细胞毒性标记物增加
化疗+免疫： 肿瘤细胞坏死导致的抗原大量释放 “交叉激活”效应（如吉西他滨）
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Semin Oncol. 2015 Aug;42(4):601-16
治疗HCC TKI类药物的免疫调节证据
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Lin et al. Semin Liver Dis 2018;38:379–388.
86)
74)
69)
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
HCC的传统治疗对抗肿瘤免疫同样具有调节作用
百度文库T细胞功能调节
T细胞受体与多种跨膜受体具有相同的 细胞内信号转导通路，如RAS /RAF / MAPK途径。作用于这些位点的靶向治 疗对T细胞功能具有调节作用。
Lenvatinib 12 or 8 mg/d for BW ≥ 60 kg/ < 60 kg
ORR 42.3% (1 CR, 10 NCT03006926 PR by mRECIST)
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Lin et al. Semin Liver Dis 2018;38:379–388.
HCC免疫治疗的未来：回归综合治疗
抗肿瘤免疫的“刹车”及抗CTLA-4与抗PD-1的“松刹车”机制
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
2018：免疫治疗两大先驱药物先后登陆中国
纳武利尤单抗（商品名：Opdivo）2018年6月15日在华获批 适应症：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴 性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案 化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌（NSCLC）成人患者
Apatinib 125, 250, ORR 50%
and 500 mg/d
(7 PR)
Phase II study for HCC (Failure or intolerance to prior treatment with targeted therapy) recruiting (NCT03463876)
CD244+反映NK细胞处于 活跃的抗肿瘤免疫状态
然而，免疫学特征的差异并未决定免疫治疗的不同效果
纳武利尤单抗的注册研究CheckMate040中，与未感染组比较，HBV组并未 表现出更优的疗效
分组情况 病毒 索拉非尼治疗
n=56 -
n=57 +
n=51 HBV
客观缓解
13 (23%；13-36) 12 (21%；11-34) 7 (14%；6-26)
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Kudo. M, Oncology 2017;93(suppl 1):147–159
2018 ASCO：对免疫联合治疗的探索
靶向+免疫 局部+免疫 免疫+免疫
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
Abstr #4074 Atezolizumab + BEV Abstr #4075 SHR1210 + Apatinib Abstr #4076 Lenvatinib + Pembrolizumab TPS4141 Atezolizumab + BEV vs Sorafenib
CTLA-4通路与免疫逃逸
CTLA-4竞争性与B7结合，产生抑制性信号2，抑制T细胞的活化
正常情况下，CD28与 B7结合，产生信号2
CTLA-4竞争性结合B7
CTLA-4产生抑制性信 号2，向T细胞内传导
CTLA-4常规表达在Treg表面，在其他类型的T细胞活化早期（24-48h内）瞬时表达；对抗原提呈细胞表 面B7的亲和力比CD28高10倍以上
完全缓解
0
2（4%）
1（2%）
部分缓解
13（23%）
10（18%）
6（12%）
疾病稳定
29（52%）
23（40%）
21（41%）
疾病进展
13（23%）
18（32%）
23（45%）
不可评估
1（2%）
4（7%）
0
疾病控制
42 (75%; 62 to 35 (61%; 48 to 28 (55%; 40 to
派姆单抗（商品名：Keytruda）2018年7月25日在华获批 适应症：一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
然而，OK药征服HCC之路举步维艰
2017年9月25日获批 用于HCC二线治疗
因CheckMate-040研究没有 对照组，临床证据不足申请
T细胞启动和激活的关键信号
T细胞的激活需要信号1、信号2的共同作用
信号1：抗原提呈细胞将肿瘤相关性抗原提呈给T 细胞表面受体（MHC-抗原-T-cell Receptor）
+
信号2：抗原提呈细胞表面的B7配体与T细胞表面 的CD28受体结合（B7-CD28）
：肿瘤细胞抗原
沉默的T细胞转变为特异性抗肿瘤细胞的 CD 8+细胞毒性T细胞，开始向肿瘤组织迁 移
被拒绝
CFDA审批中
2018年11月9日获批 用于HCC二线治疗
2017年10月撤回申请，目前 正在进行二线治疗的3期研 究（全球：NCT02702401； 亚洲：NCT03062358）
未提交
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
2018：对HCC免疫学特征的探索
HCC的免疫治疗
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2018：肿瘤免疫治疗的里程碑之年
James P. Allison University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了 James P. Allison和Tasuku Honjo两位教 授，以感谢他们在“通过抑制负性免疫调节 治疗癌症”方面的伟大发现。
Tasuku Honjo Kyoto University, Kyoto, Japan
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
免疫检查点抑制剂发展里程碑
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/// Bayer 16:9 Template 2010 /// November 2017
Abstr #4075
A phase 1b Trial of Lenvatinib(LEN) Plus Pembrolizumab(PEM) in Patients with uHCC
Abstr #4076
IMbrave150: A randomized phase III study of 1L atezolizumab plus bevacizumab vs sorafenib in locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma.