金属抗癌药物的研究与发展

4.当代铂类抗癌药物的研究发展
此外，在28个进入临床的铂类抗癌药物中,因疗效欠佳或 毒副作用大而被淘汰的药物有近20个.如顺铂类化合物的环 戊胺铂、铂蓝等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂等。 目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺 铂和卡铂的新一代药物。同时，还在进一步研究顺铂和卡铂 的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高 疗效。
有 机 锡 类 配 合 物
2003年，Mala Nath] 等人合成及表征了数种有机锡（IV） 二肽衍生物，结构式为R2SnL，R为二丁基或三苯基，对所有 有机锡配合物进行了体外抗癌活性测试，结果表明Ph3Sn(HL) 展现出优异的抗癌能力。
triphenyltin(IV) complex 三苯基锡（IV）的复杂配合物
1.第一代铂类抗癌药物——顺铂
铂 类 配 合 物
l．顺铂 顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。
最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年 美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗 癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。
3、2008年，Jie liu[ Jie Liu *, Wenjie Zheng ,* Synthesis,
antitumor activity and structure–activity relationships of a series of Ru(II) complexes. Journal of Inorganic Biochemistry 102 (2008) 193–202] 等人合成及表征了一系列八面体结构的钌配合物，研究 了其构效关系和抗癌机制。其中5、6号配合物对多种癌细胞株显示 强大的抗癌活性。
那么问题来了？
人类的寿命越来越长，真的好吗？符合 自然的发展规律吗？问题留给大家想想 吧。。。。
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2.卡铂的临床应用:
西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使 用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方 国家卡铂更易被患者接受。 卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首 选治疗药物（联合用药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8 种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、 头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。
金属抗癌药物 阻 止 营养耗尽 被激活 癌细胞无限复制 机体死亡
原癌基因
金 属 抗 癌 药 物 的 抗 癌 机 理
由癌症的产生机理可知道，抗癌药物需要做的是阻 止细胞内的遗传物质不受控制的复制而造成的细胞恶性 增生。 金属抗癌药物实现这一目的的基本原理是通过药物 中的金属原子与DNA链中的基团进行配位，来阻止DNA 的复制和转录。
lobaplatin
3.奥沙利铂和乐铂：
我国于1999年 批准奥沙利铂 针剂进口
实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、 卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂 和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物， 包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有 较好的相加或协同作用。 乐铂的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒 性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。
其 它 金 属 抗 癌 配 合 物 .
锇类抗癌药物的药理学行为，合成了四种芳烃基铂类配合物，如图所 示。所有配合物都表现出抗癌活性，并且作用机理不同于顺铂。对耐 顺铂的A2780细胞株，1～3配合物展现出很高的活性
2、Cristina Marzano合成及表征了基于三唑的水溶性三羟甲基膦铜
（I）配合物，配体的合成及配合物的结构如图所示。体外抗癌活性测 试表明，这种一价铜配合物的抗癌能力与顺铂相近甚至更高，特别是 2号配合物对乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞株的毒性远远高于顺铂。并 且能克服顺铂的耐药性。
2.奈达铂的临床应用：
用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、 膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤有40％ 以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道 癌的有效率大于50％，较顺铂高约20％，对子宫颈癌有40％ 以上的有效率。 奈达铂的毒性谱与顺铂不同，血液学毒性较顺铂高，肾毒 性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈达铂其它Ⅱ期临床试 验正在进行之中。
2.中国注射用卡铂产业发展研究
2007-2012年我国注射用卡铂行业工业总产值增长速度分析(单位：千元)
2.二代铂抗癌药物
奈达铂 ，奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合
铂（Ⅱ），Nedaplatin 是日本盐野义制药公司开发的一个第 二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次 获准上市。
Nedaplatin
顺铂发展史：
第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒 性，使临床研究一度停顿下来。 1976年，通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。 这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。顺铂与其它药物（5-氟脲嘧 啶等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协 同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱， 第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心 呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现 徘徊。
3.三代铂抗癌药物：
第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国 Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前 还在欧洲及南美洲的其它国家上市。 乐铂，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制
我国于1998年 批准乐铂进口
4.当代铂类抗癌药物的研究发展
1 、环铂 全称为丙二酸（氨环戊胺）合铂（Ⅱ）， Cycloplatin，顺铂类化合物，俄罗斯Kurharow普通和无机化学 研究所开发，已进入Ⅰ期临床。 2 、SKI2053R，全称为（甲基、异丙基、二甲胺、二恶烷） 丙二酸合铂（Ⅰ）、韩国Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类 化合物，Ⅱ期临床实验表明对胃癌有一定疗效，毒性为骨髓抑 制。 3、L-NDDP 全称为顺式-双-新癸酸-反式-R，R-l，2-环已 二胺合铂（Ⅱ）。由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床 试验的亲脂性铂同系物。与顺铂无交叉耐药，已进入I期临床试 验。
顺铂的临床应用
铂 类 配 合 物
（1）生殖系统肿瘤：对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的 联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效；DDP与BLM、VLB 的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80% 和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。
（2）头颈部癌：鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。 （3）对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、 软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。 （4）其他：恶性胸腹水；与放疗并用，有放射增敏作用。
X=O、S、N-Me
2008年，zeljko Petrovski[等合成了几种二茂铁衍生物，其中 邻位双取代的二茂铁衍生物显示出抗癌活性。当具有细胞毒 性的二茂铁衍生物被环糊精（或改性后环糊精）封装后，其 水溶性、稳定性、抗癌活性均得到提升。
图 二茂铁类抗癌配合物
1、Hana Kostrhunova深入研究了锇与DNA的作用机理，证实了金属
2.二代铂抗癌药物：
第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表
Carboplatin
是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物
2.二代铂抗癌药物：
第二代铂类配合物结构如图。其中以卡铂为代表
Carboplatin
特点：
（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。 （2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通 过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。 （3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤 的治疗。 （4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌 药物联合使用。
有 机 锡 类 配 合 物
80年代后,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发 现其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高出很多,但其 缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不 甚明确,正在进一步研究。
dibutyltin(IV) complexes of dipeptide 二丁基锡（IV）的配合物的二肽
2.卡铂抗癌药物的发展史:
卡铂于80年代开发，1986年在美国上市，后又在欧洲、 日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而 在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多 年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目 前在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。目前已超过5亿美元， 成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。
2.卡铂的临床应用:
西方国家Ⅱ期临床试验表明，对顺铂有效的肿瘤，使 用卡铂同样有效。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方 国家卡铂更易被患者接受。 卡铂可做为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首 选治疗药物（联合用药），还可做为膀胱癌、子宫颈癌等8 种癌症的次选治疗药物。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、 头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。
总
现状 ： 真正应用于临床而且效果很好的广谱金属抗癌药 物十分有限,并存在不同程度的毒副作用。
原因：人们对其中的一些抗癌机理仍不是十分清楚； 对于许多癌症的发病机理也不十分明确，缺乏相 关成熟的理论体系的支持
结
随着人们对金属配合物的抗癌机理及其构效关系的进一步认 识, 金属配合物的抗癌前景将更为广阔。人类的寿命将会大大 延长，也许将来活个几百年都不是梦想。
金属抗癌药物的研究与发展
主讲人：熊鸿杰
小组成员：范帆 张恒 林庆顺
班级：制药1201
金属抗癌药物的发展
• 癌症产生的机理： • 金属抗癌药物的抗癌机理： • 治疗癌症的金属抗癌药物：
1.铂类配合物. 2.有机锡类配合物. 3.茂金属类配合物. 4. 其它金属抗癌配合物.
被抑制，不表达
பைடு நூலகம்
癌 症 的 产 生 机 理
茂 金 属 类 配 合 物
由于Cp2TiCl2(二氯二茂钛)、Cp2VCl2(二氯二茂钒）具有光谱抗癌 活性, 且呈现与顺铂较弱的交叉抗药物活性, 因此对金属茂钛、钒等茂金 属配合物研究成为热点。 2005年，Franz-Josef K. Rehmann使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和 1-甲基-2-吡咯基富烯分别合成了三种二氯二茂钛，并利用猪肾癌细胞进 行细胞毒性测试。
金 属 抗 癌 药 物 的 抗 癌 机 理
顺铂等抗癌物质与体内生物分子具体作用机理一直 是这一领域人们研究的热门问题之一，较为一直的看法 是顺铂进入体内后经过体内运输、水解，然后在于DNA 作用形成稳定的配合物，从而阻止其复制和转录，迫使 细胞凋亡或死亡。
前言：
铂 类 配 合 物
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗 癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，顺铂和卡铂 已成为癌症化疗中不可缺少的药物。 顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更 好、更有效的新药。在过去的30余年里有几千个新的铂系列 化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个 化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批 文。