无菌药品生产中细菌内毒素控制措施

细菌内毒素控制措施

1. 水

注射用水既是注射剂等药品制备中的一种重要原料，也是灌装无菌产品的包装容器、生产中使用的相关设备、管道、工器具等的最后洗涤用水，其水质好坏，对无菌产品质量的影响是至关重要的。注射用水水质最大污染风险是微生物和热源。

注射用水水质的污染包括外源性和内源性污染。外源性污染包括进料水、排气口或由于系统存在泄漏而与外界污染接触所致；内源性污染是系统运行中产生的，可能是水处理设备单元储存于分配系统的设计、选材、安装、运行、维护和使用不当产生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。

注射用水系统的水质保证体系包括硬件、软件和人员。即硬件方面的合理设计、精心安装、严密验证、达标运行、有效监控和及时维护，只有在具有一定素质的人员，严格按相关软件要求去认真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。

2.原料

用无菌过程生产的药品可能被一种或多种成分，在使用中可能受到微生物或内毒素的污染。应优先选择无菌原料药，无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步骤及适当的接收或拒收标准。任何组分不符合规定的内毒素标准者都应该拒收。

如果无法保证原料药中内毒素限度，应尽量制定企业内控标准。

常见的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附法和高温灭菌法等。

国外流行的的是无炭化生产。国内一般采取在药液配制时，采用0.1%活性炭吸附除去热原，达到控制内毒素的目的。试验表明，活性炭只能除去80~90%除热原，而且还容易带入很多不可知杂质。按照目前的条件，大多数厂家还是用的它，只是对于不耐热只能无菌灌装的药液，药液的温度不是活性炭除热源的理想温度，所以效果弱些。这时活性炭除热源可以按照少量多次的方法来进行，比一次加入全量效果要好。

3. 辅料

注射剂的辅料选择应遵循以下原则：①必须使用是前提（如稳定剂、增溶剂等）；

②优先采用符合注射规格的辅料；③所用辅料的种类及用量应尽可能少；④应尽可能采用制剂剂常用的辅料（吐温80等）

对于非注射用辅料应严格控制，未批准供注射用的辅料：①在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告；

②有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告；③必要时应关注其相关安全性试验资料。

对于非注射剂辅料，国内一般采取配制时，采用0.1%活性炭吸附除去辅料中的热原，达到控制内毒素的目的。

4. 工器具及包材