早期快速反应基因5在宫颈癌放疗辐射敏感性中的研究进展

早期快速反应基因5在宫颈癌放疗辐射敏感性中的研究进展

[摘要] 低辐射敏感性是造成宫颈癌复发率高的重要

原因之一。如何提高放疗敏感性进而增强放疗效果，一直以来困扰着临床医师。近年来，随着医学分子生物学技术水平的不断进步，现已发现有关肿瘤细胞增殖、调控以及凋亡的多条分子通路，为探究宫颈癌辐射敏感性机制提供了良好的平台。早期快速反应基因5（IER5）作为肿瘤相关因子的一员，已有研究证实，其在多种肿瘤细胞中发挥着抑制细胞增殖、促进凋亡以及增强肿瘤细胞辐射敏感性的作用。因此，IER5基因有可能成为宫颈癌放射治疗的新靶点，具有潜在的临床使用价值，值得深入研究。

[关键词] 早期快速反应基因5；宫颈癌；放射治疗；辐射敏感性

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号]

1673-7210（2015）09（c）-0035-04

[Abstract] Low radiation insensitivity is one of the high recurrence factors in cervical cancer radiotherapy. How to enhance radiation sensitivity and then improve the efficacy of radiotherapy has long remained an important obstacle in clinic. In recent years，the constant evolution of molecular biology

technology has led to more discoveries about the pathways of cancer cell proliferation，regulation and apoptosis from gene level，which provide a good platform for exploring radiation sensitivity mechanism of cervical cancer. Existing studies have confirmed，immediate-early response gene 5 （IER5），as a member of tumor correlation family，can suppress proliferation，accelerate the apoptosis as well as increase the radiation sensitivity in a wide variety of tumor cells. Therefore，the potential clinical use value of cervical cancer

radiotherapy-IER5-may become a new target for cervical cancer radiotherapy，which is worthy of in-depth study.

[Key words] Immediate-early response gene 5；Cervical cancer；Radiotherapy；Radiation sensitivity

最新统计数据表明，宫颈癌在全球非发达地区因癌症导致死亡的病因中位居第二，仅次于乳腺癌，严重威胁着女性的生命健康[1]。据估计，全世界每年新确诊的宫颈癌病例可达500 000例，而据世界卫生组织统计，其中约有75 000例来自中国。在一项有关中国宫颈癌全国性大样本分析中显示，对于晚期宫颈癌患者而言，放疗仍旧是首选的治疗方案[2]。近年来，已有研究发现某些基因及其表达产物可影响肿瘤细胞辐射敏感性，其中包括细胞周期调控基因[3-4]、细胞凋亡基因[5-6]和DNA损伤修复基因[7]。早期快速反应基因5

（immediate-early response gene 5，IER5）作为辐射效应相关基因，参与细胞周期和细胞凋亡的调节，有可能成为增强肿瘤细胞辐射敏感性、提高放疗效果、降低复发率的另一重要基因靶点，因而值得进一步关注与研究。现就IER5基因在宫颈癌放疗辐射敏感性中的研究现状综述如下：

1 早期快速反应基因5

IER5是慢动力早期反应基因家族成员之一，1999年最早由Williams等[8]发现并命名，其在众多动物中均有该基因的表达，人的IER5基因位于1号染色体1q25.3处，全长2369 bp，编号NM_016545，编码308个氨基酸，其蛋白质为核内蛋白。

1.1 IER5基因与细胞周期的关系

国内外多个研究组，通过外部刺激或施加化学物质后检测IER5基因表达水平的变化后发现，细胞中IER5基因表达

均有增高，提示IER5基因参与了细胞周期的调节，影响细胞分裂与凋亡。Wu等[9]研究发现切除大鼠卵巢后，其子宫中

的IER5基因表达降低，但对去势后大鼠注射雌二醇后，其子宫内的IER5基因表达水平出现再次升高。Okada等[10]在丙

戊酸诱导神经管畸形的小鼠胚胎中，发现IER5基因表达升高。Ahn等[11]利用cDNA芯片技术对采集到的11例宫颈癌患者

的肿瘤组织标本进行检测，发现有33个基因发生了2倍以

上的上调，其中IER5基因上调倍数最高。Savitz等[12]在研

究抑郁伴情绪障碍患者炎症和神经系统疾病相关基因差异

表达中发现，其患者的血液中IER5基因表达水平上调。

基于以上结论，研究者们进一步围绕IER5基因在细胞增殖与凋亡的调控机制中所发挥的作用进行了假设与探究。Zeng等[13]在研究PSP诱导HL-60细胞的凋亡机制中发现，其凋亡过程可能是由上调IER5等早期转录因子介导的。Nakamura等[14]在研究IER5对抑制急性髓系白血病细胞增殖机制时发现，IER5过表达可使CDC25B表达减少，致使白血病祖细胞停滞于G2/M期。与此同时，该实验还发现，IER5降低CDC25B表达是通过其与CDC25B启动子结合后抑制转录因子NF-YB、p300来实现的。Ishikawa等[15]利用HeLa细胞系研究HSF1转录过程的影响因子时，其结果显示HSF1的转录激活需要IER5、PP2A/B的参与，且其过程为正反馈。该实验还提出，生长因子、热休克因子、电离辐射、化疗、细胞毒性和DNA损伤刺激诱导IER5的表达，是通过该基因对HSF1进行调控来实现的。但由于各研究实验间所研究对象和实验方法的不统一，IER5在不同类型细胞凋亡中的作用机制也不尽相同。对于IER5基因在宫颈癌细胞凋亡中的作用机制仍有待于进一步的探究。 1.2 IER5基因与辐射效应的关系

近年来，国内外研究者们已证实，IER5基因在多种恶性肿瘤细胞中与辐射效应关系密切。国内的Ding等[16-17]以及国外的Kis等[18]利用基因芯片筛选辐射敏感基因，双方均独