毒理学-化学毒物的一般毒性作用

体外实验法
• 利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进 行。
• 利用器官灌流技术可对肝脏、肾脏、肺和脑等进行灌 流，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态， 与受试外来化合物接触，观察脏器出现的形态和功能 变化，同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况。
▪ 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与 某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含 量
效应生物学标志(biomarker of effect)
▪ 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常 或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的 外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的 信息
接触生物学标志(biomarker of exposure)
▪ 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其 代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测 定值，可提供有关化学物质暴露的信息
▪ 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志
▪ 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢 物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生 物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属 含量可以准确判断其机体暴露水平
第六章 化学毒物的 一般毒性作用
（common toxicity of chemical poison）
一、基础毒性
1 急性毒性作用 2 亚急性毒性作用 3 亚慢性毒性作用 4 慢性毒性作用
外源化学物一般毒性评价 和研究的主要目的
确定受试物毒作用的表现和性质
确定受试物毒作用的剂量－反应（效应）关系
• 体外实验：筛选和预测急性毒性和机制研究
• 人体实验和流行病学调查：进一步深化和证实在动物实 验中所得到的资料
整体动物实验 （in vivo）
体外试验 （in vitro）
一般毒性 试验
特 殊 毒性 试验
微 生 物试 验
哺 乳 动物 试验
急性毒性 重复剂量毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
致突变 致癌 致畸
致突变
器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平
体内实验法
• 通常在整体动物进行，使实验动物在一定时间内，按人体 实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察 动物可能出现的形态或功能变化。
• 实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓 鼠、狗和猴等。
• 通常检测外来化合物一般毒性，例如急性毒性试验、亚慢 性毒性试验和慢性毒性试验等。
❖ 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化 学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作 用可进一步发展。如砷引起的皮肤癌-致畸等作用
生物学标志
➢ 生物学标志(biomarker，biological marker)
指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物 质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应 而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效 应生物学标志和易感性生物学标志三类
▪ 包括反映早期生物效应(early biological effect)、 结构和／或功能改变(altered structure／ function)、及疾病(disease)三类标志物
易感性生物学标志
(biomarker of susceptibility)
▪ 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映 机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应 能力的指标。 如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因 多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时， 机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可 反映机体的易感性
• 外源化学物剂量－反应（效应）关系研究是毒理学评价的 主要目的之一，得到外源化学物的多种毒性参数，如： 1、急性毒性试验—半数致死量LD50
2、亚急性、亚慢性及慢性试验 ①有害作用的最低水平（LOAEL） ②未观察到有害作用水平（Ngraded dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与某一群体中反应发生率之间的关 系
• 剂量－效应关系（quantal dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的 关系
确定毒作用的靶器官
➢ 靶器官 (target organ)： 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶
确定毒作用的靶器官
确定损害的可逆性
其它：敏感检测指标和生物学标志、毒作用机制、 毒物动力学、中毒的解救措施…
确定受试物毒作用的表现和性质
• 通过一般毒性评价试验，观察受试物对机体的有 害作用，初步评价外源化学物对对人体产生损害 的可能性
确定受试物毒作用的 剂量－反应（效应）关系
• 在毒理学研究中，剂量－反应关系的存在被视为受试物与 机体损伤之间存在因果关系的证据
效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可 用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得 的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；
易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评 价和危险度管理中予以充分的考虑。
毒理学研究方法
动物实验
人群调查
体内试验
人体观察
体外试验
流行病学研究
• 体内实验：以实验动物为模型，最终目的是通过外源化 学物对实验动物的毒性反应，向人(原型)外推，以期评 估外源化学物对人的危害及危险性
器官
许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个 或同几个靶器官
在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可 能不同
某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因
确定损害的可逆性
❖ 可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后 可逐渐消失的毒性作用。如受损伤的组织再生能力较强， 或外来化合物与酶或受体等非共价结合所产生的毒作用， 往往是可逆的，如铅、汞
▪ 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群
生物学标志
接触标志
效应标志
暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应
易感性标志
从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系
生物学标志的意义
通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到 人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物 对人体健康状况影响的有力工具； 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；