溶出度试验国内外-讲课
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评判方法:
美国与日本药典对普通片剂的溶出度评判方法相同, 最多可以采用3 次:取供试品6 片(个) ,每片(个) 溶出 量按标示量计算,均应不低于规定限度Q+ 5 %。 若不符合,另取6 片(个) 测试,初复试的12片(个) 中 应无溶出量低于Q - 15 %者,且其平均溶出量应不低 于规定限度; 若不符合,则再另取12 片(个) 测试,初复试的24 片 (个) 中应无溶出量低于Q- 25 %者,且低于Q - 15 % 者不多于2 片(个) ,其平均溶出量应不低于规定限度 Q。
日本将该思路引伸至仿制药的质量评价, 要求 仿制药必须达到以下3 项要求: (1) 生产规模不少于10 万单位、个别昂贵品 种可适当降低生产规模。 (2) 在至少4 种p H 值溶出介质中与原研制剂 的溶出曲线进行比较, 均应一致、亦f2 因子大于 50 ; 且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。 (3) 产品上市后的市场抽查、处方在一定范围 内的变更、生产产地的变更等, 均采用溶出曲线的一致 性来评价。
中、美、英、日药典转速的选择情况
测定方法
1.UV法(日本、英国和中国药典仍然多用UV 法,约占70 %) 2.HPLC法(美国药典HPLC 法,约占40 %) 自身对照法测定溶出度
(取样通常10 片或粒 混匀,称取适量来替代对照品)
1)中药制剂,由于缺少明确的标示量,可采用 此法测定。 2)部分抗生素类药物。
三、近年来溶出度测定的进展
1.日本于1998 年推出的“药品品质再評价工程” 主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有 较高的生物利用度; 使同一制剂的不同产品均能具有 相同的生物等效性。 采用的手段是“在严格的溶出度试验条件下,在各种 介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”来提高体内 外相关性,从而推动对药品对制剂工艺的研究。
AAPS Hot Topic Role of Dissolution Test in the 21st Century
Nov 1, 2006
FDA BCS Guidance
Criteria: Class I Only
Dissolution Testing Critical
Rapidly dissolving: 85% or greater by USP I at 100
1. 转篮法Rotating Basket (ChP/USP/Ph.Eur./BP/JP) 2. 浆法Paddle (ChP/USP/Ph.Eur./BP/JP)
3. 往复筒法Reciprocating Cylinder (USP/Ph.Eur.)
4. 流室法Through Cell (USP/Ph.Eur./BP/JP) 5. 桨碟法 Paddle Over Disk (USP/Ph.Eur.) 6. 旋转筒法Rotating Cylinder (USP/Ph.Eur.) 7. Reciprocating Holder(USP) 8. 中国药典小杯法(ChP)
例2
辛伐他汀片:国家药品标准WS1-(X-066)-2003Z 中拟定:以0.01mol/L NaH2PO3溶液(用HCl或 NaOH液调pH 值为4.5)-正丙醇(2:1)900ml 为溶 出介质、桨法、50 r/min、30 min限度为80%; 美国药典拟定为:以含0.5%十二烷基硫酸钠的 0.01mol/L NaH2PO3溶液(用50% NaOH溶液调pH 值为7.0)900ml 为溶出介质、桨法、50 r/min、 30 min限度为80%。 日本企业(小林制药株氏会社)内部标准同美国 药典,且还增加了另外三个溶出介质,且均要求 要有一定的溶出量。
国内、外药典溶出度试验的比较
何笑荣
内容
1.中国药典与国外药典溶出度测定法的比较 2.近年来溶出度测定的进展
溶出度试验是一种模拟口服固体制剂在胃 肠道中的崩解和溶出的体外试验方法,它作 为控制药物制剂质量与评价药物体内生物 利用度的重要手段,已越来越为世界各国药 物研究者所重视。
一般认为必须测定溶出度的药物 ①难溶或难吸收的药物; ②治疗量与中毒量接近的药物; ③要求缓释、控释或长效的药物; ④用于治疗严重疾病的药物; ⑤急救、抢救用药物。
《中国药典》对普通片剂的溶出度评判方法,最多 可采用2 次:取供试品6 片(个) ,每片(个) 的溶出量 按标示含量计算,均应不低于规定限度Q ,如6 片 (个) 中仅有1片(个) 低于规定限度,但不低于Q - 10 % ,且其平均溶出度不低于规定限度时,仍可判为 符合规定。 如6 片(个) 中有1 片(个) 低于Q - 10 % ,应另取6 片(个) 复试,初复试的12 片(个) 中仅有2 片(个) 低 于Q - 10 % ,且其平均溶出度不低于规定限度时, 亦可判为符合规定。供试品的取用量如为2 片(个) 或2 片(个) 以上时,计算每片(个) 的平均溶出量,均 不得低于规定限度(Q) ,不再复试。
例1
卡马西平片:
中国药典(2005 年版二部)规定为:桨法、150 r/min,以0.1mol/L盐酸1000ml 为溶出介质,60 min,限度为65%。 日本橙皮书中规定:桨法、75r/min、在以上四种 溶出介质中分别试验,体积均为900ml,在5 min 和30 min时分别取样测定,限度要求分别为不得 过60%和不得少于70%。
Dissolution Testing in the 21st Century: USP Perspective
WHO EXPANDS APPLICATION OF BCS
BCS Class 1: HS/HP Rapid/Very Rapid dissolution (VRD) in pH 1.2, 4.5 and 6.8 BCS Class 2: LS/HP/Weak Acids Rapid dissolution in pH 6.8 and similar dissolution profile in pH 1.2, 4.5 and 6.8
同一制剂在不同患者体内溶出度与生物利用度 的相关性
两制剂在不同转速下的溶出曲线 与年轻人和老年人的体内相关性
优质药品表现为:患有该疾病的任何人群 服用都会有一定的疗效和作用,即对任何 人群均有较高的生物利用度; 劣质药品,可能只会对一部分人群有效 (如体内环境正常者),而对另一部分病 人疗效甚微(如胃酸缺乏者、年老体弱 者),即生物利用度随人体的差异而变化。
日本在进行药品质量再评价中拟定以 下四种基本溶出介质来涵盖消化道内的体 液,且要求在以下四种溶出介质中均应有 “一定弧度”的溶出曲线,以便能保证该 药品用于任何患者时,均有一定的疗效。
(1) pH = 1.2 溶液(取氯化钠2.0g,加水适量使溶解, 加HCl7ml,再加水稀释至1000ml,即得)。Chp通常采 用的0.1mol/L HCl液。 (2) pH = 4.0 醋酸盐缓冲液(0.05mol/L 醋酸0.05mol/L 醋酸钠=16.4:3.6;且若参比制剂在6 h内 仍未能达到85%以上的溶出,则可追加其他pH 值的缓冲 液)。该介质的离子浓度较我国药典附录中记载得低, 且在该介质里的溶出度试验研究,我国目前还进行得比 较少。 (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液。(取磷酸二氢钾3.4g 和无 水磷酸氢二钠3.55g,加水适量使溶解后,定容至 1000ml,再稀释一倍,即得。离子浓度较Chp附录中记 载的低)。 (4) 水
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USP XXX (30) Ph. Eur. 5th Edition, Supplement 5.3 BP 2007 JP XIV (14)
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European Pharmacopoeia
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British Pharmacopoeia
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Japanese Pharmacopoeia
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各国药典溶出度测定收载的仪器方法
随着生物药剂学工作的开展, 近年研究证明, 易溶性药物也会因制剂配方和工艺不同而 导致药物的溶出度的差异,从而影响药物生 物利用度和疗效。溶出度应用范围日趋广 泛,除在片剂应用外,其他剂型也广泛应用, 在原料药、新药的开发及药物剂型改变。
一、国内、外药典溶出度测定方法
中国药典2005版 United States Pharmacopeia
rpm or USP II at 50 rpm in 900 ml in pH 1.2, 4.5 and 6.8
For a waiver of BE, T and R products should exhibit similar dissolution profile (f2 > 50)
பைடு நூலகம்
依据
人体内对药物的吸收部位主要是消化道。 体内环境正常者或体质强壮者,胃肠道内 存在有正常量和正常pH 值的胃酸和肠液; 体内环境非正常者或体质虚弱者,胃酸和 肠液的量及pH 值会各种各样。据文献报道, 随年龄的增长,胃酸缺乏人群的比例会逐 渐增多,50 岁人群中有约50%,60、70 岁 人群中则有近70%,因此,人体内环境各 异,不能一概而论。
在FDA 和WHO 都有关于可免除进行人体生 物等效性试验的条件规定, 其思路基本相同, 主要基于药物分子的生物药剂学性质分类, 或处方比例相似的多规格产品,都需进行制剂 的溶出曲线相似性比较。
按BCS药物的分类:
Class 1: High Solubility – High Permeability Class 2: Low Solubility – High Permeability Class 3: High Solubility – Low Permeability Class 4: Low Solubility – Low Permeability
2.《美国药典》所收载的溶出度标准在世界范围 内有很大影响,在化学药方面已发展得较为完 善, 溶出度检测有很多值得我们借鉴。 美国FDA 药品审评中心的仿制药办公室 属下的生物等效部于2004 年1 月起, 推出了采 用溶出曲线来评价药品内在质量, 即延伸至仿 制药与原研药是否生物等效的情况; 其中详细 罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点, 并 规定采用f2 因子对溶出曲线的一致性进行评 估(f2 因子需大于50) ;
转速
USP速释制剂转篮转速100r/min。桨为50 r/ min 或75 r/ min , 延长释放制剂如用桨法可达100 r/ min ,过快或过慢的转速(< 25 r/ min 或>150 r/ min) 则需要进行全面的方法学验证或 体内释放试验。 BP规定篮法的转速最适为100 r/min ,桨法的转速最适为50 r/ min ,这与美国和日本药典相同。桨法的转速最大不超过100 r/ min ,篮法的转速最大不超过150 r/ min。 JP未有转速的相关规定《 参比目录》提出溶出度试验应尽量选取 弱条件(如桨法、转速50 r/ min) 进行制剂处方筛选或两制剂 之间的对比试验,而不应选取强参数(如桨法、转速100 r/min) 。 ChP 未有特别说明,多小于或等于100 r/ min。药典和文献报道 中有少数几个品种药物转速过快,达到了150 r/ min 。
7
中、美、英、日四国药典溶出度方法使用情况
Rotating Basket USP BP JP ChP 230 41 5 161
Paddle 397 85 46 146
Through Cell 3 2 0 /
cannikin / / / 33
溶出介质
USP溶出介质包括:稀盐酸、缓冲溶液、人工胃液或肠液、 水。不建议使用有机溶媒,除非进行详细论证。体积 一般500~ 1000mL,常用900mL,最大可至2-4L 。 BP溶出介质与USP相似。对一些水溶性差的药物,加入适 当表面活性剂,如SDS等。 JP溶出介质常用pH1.2的稀盐酸与pH6.8的磷酸盐缓冲液。 日本国家药品审评部门编制《参比目录》需四种溶出 介质( pH1.2的溶液, pH4.8醋酸盐缓冲液与pH6.8 磷酸盐缓冲液和水)。 ChP未对溶出介质种类作特别要求,多参照外国药典。