6 手性异构体杂质
ICHQ6A决策树(中文版)
决策树1：新原料药杂质标准的制定
备注：1 相关批次是指：研发、中试和规模化生产研究的批次
2 参阅ICH指南：新原料药中的杂质
定义：置信上限=批分析数据的3倍标准偏差
决策树2：新药产品中降解产物的标准的制定
备注：1 相关批次是指：研发、中试和规模化生产研究的批次
2 指在决策树1中确定的A和B
3 参阅ICH指南：新药品杂质
决策树3：制定原料药粒度分布标准
原料药
药品:固体制剂或还有不溶性药物的液体制剂
注：只有能通过技术手段进行多晶型含量测定的药品进行下列步骤
决策树5：建立新手性原料和含有手性原料药品中原料手性鉴别、含
量和对映体杂质程序
1 天然手性物质不未收录在本指南
2.由其他杂质产生或合成原料引入杂质，手性的质量控制选择使用在开发研究中被证明的起始原料和中间体来进行。
这样的情况，在多手性中心（3个或更多）或在最终产品前一步进行控制时是被认可的。
3一个手性含量或一个对映体杂质程序代替手性鉴别程序是可以接受的
4. 一个非手性检测结合一个相反对映体控制方法替代手性检测是被认可的
5.原料药中相反异构体水平应该来自手性检测数据或一个独立的程序
6. 如果在原料贮存条件下外消旋化很微小，并已经被证实，那么不需要进行立构体测定
决策树6：原料药和辅料的微生物限度检查
被认可的药物释放度标准类型
怎样的特定试验条件和标准是被认可的？（快速释放）
什么是合格的可接受范围？（缓慢释放）
决策树8：非无菌药品的微生物检查。
一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法[发明专利]
![一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/a5a7060319e8b8f67d1cb90f.png)
专利名称：一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法专利类型：发明专利
发明人：余奎,黄想亮,贾江南,刘涛,余盛刚,林祖峰,陈为人,姚成志
申请号：CN201710491628.X
申请日：20170626
公开号：CN107382875A
公开日：
20171124
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C‑3和C‑5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C‑3和C‑5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明路线短，手性碳无需从侧链源头引入，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。
申请人：浙江美诺华药物化学有限公司
地址：312300 浙江省绍兴市杭州湾上虞工业园区经十三路8号
国籍：CN
代理机构：宁波诚源专利事务所有限公司
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药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
手性异构的名词解释
手性异构的名词解释手性异构是化学中的一个重要概念，指的是分子或化合物的镜像异构体。
在自然界中，许多有机化合物都存在手性异构体，例如葡萄糖、氨基酸等。
本文将从不同角度对手性异构进行解释。
一、手性异构的定义手性异构可以简单地理解为具有对称结构，但无法通过旋转或平移使它与自身完全重合的分子。
这是因为手性异构体的分子中存在一个或多个手性中心，也称为手性碳原子。
手性中心是一个碳原子，其周围的四个取代基团分布对称，但不能通过旋转使它们完全重合。
手性异构体可分为两种类型，即映象异构体和非映象异构体。
映象异构体是指两个分子在空间结构上像鉴于映象的关系，如左手和右手。
这种类型的手性异构体可以通过镜面反射得到，但无法通过旋转或平移使其重合。
非映象异构体是指两个分子在空间结构上不具有镜像关系，如左右螺旋的螺旋状分子结构。
二、手性异构的产生手性异构体的产生主要是由于手性中心的存在。
手性中心定义了分子的空间结构，决定了手性异构体的形成。
在有机化合物中，手性中心通常是碳原子，但也有其他元素，如硫、氮等。
当手性中心的取代基团不同或位置不同时，就会形成不同的手性异构体。
手性异构体的产生可以是化学合成过程中的副产品，也可以是生物体内发生的产物。
在许多生物分子中，手性异构体是非常常见的，因为生命体系对手性物质具有高度选择性。
三、手性异构的性质和应用手性异构体具有许多不同的性质和应用。
由于其结构和性质的差异，手性异构体在生命体系中扮演着重要的角色。
例如，氨基酸的手性异构体决定了蛋白质的空间结构和活性。
只有特定的手性异构体才能参与生物体内的代谢和传递过程。
此外，手性异构体还在药物领域中得到广泛应用。
由于手性异构体的活性和生物可用性可能具有巨大差异，药物研究人员必须有效地合成和分离手性异构体。
有时候，某个手性异构体可能具有治疗效果，而另一个手性异构体则可能造成副作用。
因此，了解和控制手性异构体对新药研发非常重要。
四、手性异构的合成和分离方法手性异构体的合成和分离是手性化学中的重要课题。
高效液相色谱法测定阿瑞匹坦中同分异构体
高效液相色谱法测定阿瑞匹坦中同分异构体邹贤将;张文建;廖结海【摘要】目的：建立高效液相色谱法测定阿瑞匹坦的同分异构体。
方法采用高效液相色谱法，色谱柱为 Waters XBridgeTM Shield RP18（250 mm ×4．6 mm，5μm），检测波长：210 nm，流速：1．0 mL·min－1，柱温：30℃，进样量：20μL。
结果阿瑞匹坦的几个同分异构体均能很好的分离。
结论该方法分离阿瑞匹坦的手性同分异构体的杂质方法简便、准确、可靠，灵敏度高。
%Objective To establish an HPLC method for the determination of isomers in Aprepitant.Methods By HPLC Waters XBridgeTMShield RP18(250 mm ×4.6 mm,5 μm)was used.Detection wavelength was set at 210 nm,The flow rate was 1.0 mL· min-1 .The temperature was 30℃,The sample quantity was 20 μL.Results Several isomers of Aprepitant are well separated.Conclu-sion The method is simple,accurate,reliable,high sensitivity.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P1071-1073)【关键词】阿瑞匹坦;同分异构体;HPLC;杂质检测【作者】邹贤将;张文建;廖结海【作者单位】安徽省医药集团股份有限公司，安徽合肥 230032;安徽省医药集团股份有限公司，安徽合肥 230032;安徽省华康医药科技开发有限责任公司，安徽合肥 230031【正文语种】中文阿瑞匹坦(Aprepitant)由默克公司研制，FDA于2003年3月26日批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，其通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合达到阻滞P物质的作用，可以预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。
原料药质量研究：异构体杂质的研究
原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。
什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。
对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。
杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。
2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。
3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。
4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。
5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。
与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。
如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。
这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。
例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。
如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。
光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。
碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。
如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。
当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。
⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。
做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。
有机化学第6章手性分析ppt课件
Br
不重合
CH3
CH3
Cl C H
H C Cl
CH3
CH3
mirror
非手性分子 (achiral molecule)
重合
2021/3/17
精选ppt
4
3. 如何判断分子是否是对映异构体:
a. 手性碳（Chiral Center） b. 分子中是否 含有对称因素：
W Z C* X
Y
1。 对称面： 2。 对称轴： 3。对称中心：
2021/3/17
精选ppt
H
22
H
C
H
H
C
C
H
C H 3
C H 3
CC C
H
H
C H 3
C H 3
HCC C
C H 3
H3C
CH3
H
CH3
2021/3/17
精选ppt
23
As a rule, an activation energy barrier of 16 to 19 kcal/mole is required to prevent spontaneous room temperature racemization of substituted biphenyls
2021/3/17
精选ppt
24
联苯型的旋光异构体
X1 X2 X3 X4
C原子与X1（或X3）的中心 距离和C原子与X2 （或X4） 的中心距离之和超过290pm，
那么在室温（25oC）以下，
这个化合物就有可能拆分
成旋光异构体。
单位：pm
C-H （104） C-NH2 （156） C-Br （183）
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
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㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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起始原料雄甾烷
• 起始物料为雄甾烷类化合物，与天然构型的5-雄
甾烷构型一致，因此，可在核磁共振氢谱、碳谱 等研究基础上，通过比旋度、熔点等理化常数进 行控制
H H O
H
H
H
H
H
H
雄甾烷
起始物料
合成中间引入的手性中心
• 查阅文献以确定反应条件（温度、时间、所用试剂等 ） • 对关键手性中间体的光学性质进行控制（可以参照文 献方法） • 为更有效地控制质量，建议在内控标准中采用合适的 色谱方法对光学异构体进行控制
• S-萘普生的镇痛作用比R构型强35倍
• 哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，左旋体
为阿片受体抑制剂
• 驱虫药四咪唑的呕吐副作用主要由右旋体产生
• 萘比洛尔的右旋体为受体阻断剂，左旋体能降低
外周血管阻力，可合并用药
• 普罗帕酮的两个异构体均可抗心律失常作用
对手性异构体的研究
• 原料药制备阶段
• 结构确证
行系统适用性试验
采用强制降解杂质进行专属性试验 如有必要，可选择不同的检测波长以避免其他杂质的干扰 方法学验证的其他方面参考相关指导原则
定量方法
• 可采用异构体对照品法、自身对照法和面积归一化法 如采用杂质对照品法，需对对照品的制备和构型进行 详细研究，并制定质量标准 一般可采用自身对照法 如主成分与异构体在同一线性范围内，可采用面积归
S4.2.7 光学异构 □研究并列入 □研究未列入 体杂质研究控制 □未研究★ □不适用
P3.2.8 光学异构 □研究并列入 体杂质研究控制 □研究未列入 □未研究★ □不适用
总结
• 手性异构体对药物的质量影响较大，应当进行详
细的研究 • 根据研究的结果和实际工艺水平制定合理的控制 方法（起始物料、过程控制/关键工艺、中间体； 终点控制/质量标准） • 在申报资料中进行详细的阐述
试验中进行
内容
一、简介
二、起始物料（天然来源/半合成）
三、过程控制
四、质量标准
五、案例
六、总结
质量研究中与手性中心相关的项目
• 比旋度
• 鉴别
• 异构体杂质
• 含量
比旋度
• 参照药典方法
注意选择光源等测定条件使比旋度数值适中
除钠灯光源外，还可使用汞灯光源
影响因素较多，包括溶剂、浓度、温度、试剂
制剂工艺中的手性问题
• 需考虑手性药物的稳定性：
pH值范围、
固态、液态下的稳定性范围。如在液态下不稳
定，则不宜制成口服溶液或注射剂
对光、热、空气的稳定性情况。适当采用避光
、充氮等方法保证制剂的稳定
处方筛选与工艺研究的重点
• 辅料 考察不同辅料对手性构型的稳定性的影响 如pH值对手性中心的影响 • 工艺 验证工艺条件对手性中心的稳定性 如灭菌前后，手性中心的稳定性 • 在初步确定处方与工艺的条件下，验证也可在制剂稳定性
一化法
标准和稳定性
• 质量标准 原料药：在性状、鉴别、检查和含量项下 制剂：考虑制剂过程和贮运过程对产品的影响，根据评 估结果在标准中进行控制 • 稳定性
在影响因素、加速和长期试验中进行考察
一般情况下，仅采用旋光度缺乏专属性 含有多个手性中心时，建议对非对映异构体也进行控制
内容
一、简介
二、起始物料（天然来源/半合成）
三、过程控制
四、质量标准
五、案例
六、总结
案例 维库溴铵
• 为单季铵类中效去极化神经肌肉阻滞药物，通过
竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主 要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气管插 管及手术中的肌肉松弛 • 制剂为冻干粉针剂，有2、4、10mg三个规格 • 本品含有10个手性中心
浅谈手性异构体杂质的 控制
主讲人 王旸 2015年11月
内容
一、简介
二、起始物料（天然来源/半合成）
三、过程控制
四、质量标准
五、案例
六、总结
内容
一、简介
二、起始物料（天然来源/半合成）
三、过程控制
四、质量标准
五、案例
六、总结
简介
• 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完
全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质， 正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
O OH N H HO H H H N N H HO H H H N
其他合成方法
• 起始物料也可以采用表雄酮，对其控制方法与内容与雄甾 烷类似物一致 • 另外，市场上可采购到中间体，如生产工艺明确，产品质 量有保证，可以作为起始原料 手性中心均由起始物料引入，需特别关注起始物料的
异构体控制
在保证起始原料来源可靠的前提下，需追溯其合成工 艺，对关键手性中间体、关键步骤的工艺参数进行严 格控制
手性中心的控制策略
• 本品含有多个手性中心，仅通过终产品的质量标
准控制非常困难，应当多方面措施
对起始物料控制 对合成试剂的控制 对合成工艺的控制 结合结构确证工作，通过过程控制的方法进行全面控 制
合成工艺
手性引入顺序
• 本品共有10个手性中心
• 起始物料中引入6个手性中心
• 合成过程中引入4个手性中心
• 制剂研究
• 质量研究
• 稳定性研究
• 各药学研究应当是紧密联系，相互印证
内容
一、简介
二、起始物料（天然来源/半合成）
三、过程控制
四、质量标准
五、案例
六、总结
起始物料
• 单一异构体的制备 动物/植物体内天然合成，或转化的 合成/半合成方式
起始物料
• 直接从起始物料中引入手性中心，需关注 起始物料或试剂的光学纯度 后续反应是否会影响到已有的手性中心 • 采取的措施 立体专属性方法严控起始物料的光学纯度 根据后续反应机理，充分分析后续反应是否会影响 手性中心。必要时优化工艺路线。
对不对称反应机理、条件和立体选择性的充分了解
对工艺条件进行优化筛选
对毒性较大的催化剂进行残留控制
sharpless 反应
消旋体的拆分
• 采用手性拆分剂与外消旋中间体或终产品反应分离纯化，再去 掉手性拆分剂得到 手性拆分试剂的光学纯度
分离纯化是否完全
拆分及后续反应的构型变化 • 采取措施 选用纯度尽可能高的手性试剂 尽量纯化与拆分剂得到的非对映异构体 必要时，可采用制备色谱
结构确证
• 直接法：单晶X衍射
• 间接法：比旋度、手性色谱、核磁共振、旋光光
谱、圆二色谱
• 化学相关法
• 含有三个以上手性中心的药物，需结合合成过程
进行控制
内容
一、简介
二、起始物料（天然来源/半合成）
三、过程控制
四、质量标准
五、案例
六、总结
ห้องสมุดไป่ตู้
不对称合成
• 采用立体选择性或专属性反应（包括酶反应）引入所需构 型的手性中心 反应的选择性和专属性 后续反应对手性中心的影响 • 采取措施
、仪器等
通常情况下需与更灵敏的方法连用
鉴别/杂质/含量
• 非对映异构体可采用一般方法分离，对映异构体
需采用手性柱 分为手性固定相和手性流动相 间接拆分法采用手性试剂进行衍生化得到
分析方法的验证
• 可参照相关技术指导原则 立体专属性，可采用消旋体或与对映异构体混合方法进样 同时需考虑其他杂质对异构体的影响，如中间体和粗品进
构型的确证
• 维库溴铵为已上市产品，结构确证方面的文献报道数据较 多，可进行对比研究 对比研究时应采用一致的条件 如文献报道的氢谱和碳谱均采用CDCl3，52C进行。由 于测试温度对信号峰的裂分有很大影响，建议参照文
献条件进行。
在构型确证时，需关注与手性中心相关的碳、氢信号
手性异构体与仿制药受理技术要求
手性化合物的分类
• 手性是自然界的一种基本属性，如天然氨基酸（
多为L型），组成多糖和核酸的单糖（多为D型） • 广义的手性化合物除含有手性中心外，还包括手 性轴、手性平面和手性螺旋等。 • 本节内容仅对含有手性中心的化合物进行讨论 • 按照取代基团的顺时针/逆时针，可分为R/S
不同的构型可能有不同的药理活性