脑老化

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• 如果新蛋白质合成被阻止长期记忆将消失, 短期记忆不受影响。
老化(ageing):老化是一种生理过程,指的是增龄 变化。
衰老(senility) :衰老是一种病理改变,是指过早、 过快出现老化改变。衰老是生命发展的后一阶段, 主要指有机体性成熟后所发生的与时间有关的各 种改变。在此阶段中形态结构出现衰退现象,伴 随着功能的下降,有机体对环境的应激能力也相 应减弱 。
神经元纤维缠结主要成分是成对螺旋纤丝(Paired helical filament,PHF)。
Tau-神经细胞的主要微管相关蛋白
PHF
(microtubule associaed protein,MAP)
泛素
(1)Tau蛋白
一种分布在中枢神经系统内的低分子量含磷糖蛋白;
• Alzheimer‘s型老年痴呆患者脑中存在大量异常修饰 Tau蛋白,其对AD病理过程发生有重要作用,脑脊液 中的某些磷酸化tau(p-tau)蛋白水平可用于 Alzheimer’s病与其他痴呆的鉴别诊断。到目前为止, p-tau蛋白是最佳的Alzheimer‘s病的检测标志。
[ Ca 2+] Tau蛋白磷酸化
PHF(成对螺旋纤丝)生成
Aβ与AD
Aβ聚集
与其他蛋白结合并激活许多蛋白质
刺激自由基产生 或连接死亡通路 或刺激细胞正常功能所需要的因素,如蛋白酶体
AD(血管损伤和痴呆)
痴呆
2.神经元纤维缠结(neurifibrillary tangles,NFT)
Alzheimer病(AD)是成人痴呆症中最常见的一种。神 经细胞内的神经元纤维缠结(NFT)是其特征性脑损伤之 一 是神经退行型疾病的细胞内标志.
阿尔茨海默病与 Wnt /β-catenin 信号途径
学习(learning)指我们获得新知 识或新技能的过程。
记忆(memory)指将这种知识或 新技能编码、储存及随后读出的 过程。
喷水管
炉架
温和刺激
喷水管
鳃和喷水管收缩 (缩鳃反射)
海参(aplysia)有简单的神经系统(20000个神经细胞) 和一个腮回缩反射用于研究学习记忆
行性远近记忆力障碍,情绪改变,行为异常,意识 模糊。死于肺炎,尿路感染等。 • 在9月21日世界阿尔茨海默病日(世界老年痴呆日) 。
AD的病理性结构改变:
细胞外老年斑(SP) : 弥散性老年斑 Aβ蛋白聚集,海马、额叶皮质;
细胞内神经原纤维缠结(NFT) : NFT沉积在 海马、新皮质的锥体细胞等;
2.神经毒性作用: 高于营养浓度 晚期神经元
树突萎缩,轴突回缩变厚, 胞体树突间出现空泡样包含体
抑制胆碱能神经元摄取胆碱和抑制胆碱乙酰转移酶ChAT(胆碱 +乙酰辅酶A=乙酰胆碱+辅酶A )活性,使乙酰胆碱合成减少- Aβ 是胆碱能神经元的神经调节物,可对胆碱能性神经元造成损害, 使突触丢失和神经原功能低下,神经元皱缩变小,甚至死亡。 许多神经元体积变小是脑老化的重要特征。也是App轴浆转运的 信号。
1.老年斑(SP) SP主要由β淀粉样肽(β- amyloid, Aβ)沉积而成。
Aβ由39~43个氨基酸组成,它来自相对分子质量大 的前体蛋白(β- Amyloid precursor protein, APP)。 APP由695个氨基酸组成(APP695),包括有神经 保护作用的NTF(N- C-terminal fragment)和有神经 细胞毒的CTF两部分(C-terminal fragment)。 NTF即sAPP(可溶性APP),具有促进神经轴突生长、 突触形成的功能。 Aβ的沉积与年龄成正比。
2. CaMKⅡ可催化tau蛋白262位丝氨酸发生磷酸化, 但只抑制其促微管组装活性的40%; 3. GSK3 (糖原合酶激酶) 4. MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)? 5. CDK5(cyclin-dependent kinase 5)?
成对螺旋纤丝
异常磷酸化的tau蛋白不易被CANP (钙离子 激活中性蛋白酶)水解,
去磷酸化降低tau蛋白对CANP的抵抗性。
②糖化和糖基化
•糖化(Glycation) 是指蛋白质分子自身的ε-NH3与细胞内 糖类物质的醛基,经氧化形成Shiff碱,再经分子内重 排而形成不溶性的交联物。
• 糖基化(Glycosylation)指在特定的糖基转移酶作用下, 糖基通过共价键与蛋白质形成糖蛋白。
1911.2.6-2004.6.5
• 我国65岁及以上老人占总人口的比例从1990年的 5. 57%增至2000年的6. 96%, 现已达8 811 万。
• 我国目前老年期痴呆的患病人数约占全世界老年期 痴呆患者的1 /4。但这些患者的就诊率非常低。
• 病程20年,早期9年,中度5年,恶化6年。 • 死亡率占第四(心脏病,肿瘤,中风) • 智力、记忆、感觉、定向判断能力不可逆退化,进
(钙蛋白酶) 抗性增加 3.异常修饰并聚集PHF的tau(PHF –tau).
PHFⅠ在电镜下是单个螺旋丝 PHFⅡ在电镜下是缠结形式存在,蛋白被 泛素化修饰
• 当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、 异常糖化以及泛素蛋白化时,形成NFT。 tau 蛋白失去对微管的稳定作用, 导致神经纤维 退化, 从而引起神经功能失调。
微纤维形成



紅色的為老年斑,綠色為小神经胶质细胞 microglia)
1.Aβ具有重要生理功能
APP分子内信号即是Aβ,Aβ是APP正确转运所必需 的肽段,具有重要生理功能: a.神经营养作用:正常生理浓度时,促进神经突起生 长,神经营养; b.胆碱神经原的调节物质; c. APP经轴突运输的信号
而成. 由于转录产物mRNA在转录后剪切修饰过程中的差 异, 可形成6种异构体. • 最小的异构体包含352个氨基酸, • 最大的异构体有 441个氨基酸
6种异构体

• Tau蛋白在神经原元胞体内合成,经修饰后即磷酸化 后进入轴突,与微管蛋白组装成有功能的微管。
• Tau蛋白功能: ①诱导与促进微管蛋白聚合成微管; ②与新聚合的微管束缚在一起, 防止解聚, 维持其结构 的稳定性。 ③参与维持细胞形态、信息传递、细胞分裂及运动等 重要生物学过程。是轴突生长发育和神经原极性形成 的不可缺少的因素。
• PHF以右手螺旋盘旋而成的双螺旋丝结构 直径22-24nm,每80nm处有一狭窄区,直径 10nm. PHFⅠ在电镜下是单个螺旋丝 PHFⅡ在电镜下是缠结形式存在
成对螺旋纤丝( Paired Helical Filament, PHF)
AD –tau 有三个级分: 1.胞浆非异常修饰tau(C-tau); 2.异常修饰易溶性tau(AD-tau);对calpain
正常Tau蛋白形成NFT与下面几个原因密切 有关: ①过度磷酸化: ②糖化和糖基化 ③截断作用 ④ α-突触核蛋白 ⑤NFT形成过程
①过度磷酸化:
正常tau蛋白每分子含2个磷酸基,而PHF-tau蛋白异常 磷酸化位 21个。正常tau蛋白 2-3Mol磷酸/M tau,
AD-tau 5-9Mol磷酸/M tau
④α-突触核蛋白(α -synuclein,SNCA):
1993年,Ueda等在人类阿尔茨海默病(AD)淀粉样斑 块中的非AD蛋白成分中分离得到一种新的蛋白质, 并命名为非-淀粉样蛋白组分, 一种丰富 细胞内蛋 白质,在突触尤其丰富,可能作为分子伴侣,调节 PKC,PLD等, 聚集对神经元有毒性,
Aβ毒性作用机制:
抑制神经元对葡萄糖的摄取, 增加谷氨酸的释放, 胞内钙稳态破坏、胞内Ca2+超载, 影响M1受体后信息转导, 细胞活性氧产生, 对各种伤害性刺激反应增强,神经细胞的退行性变 性可能是新的细胞死亡形式neurodegenerasis);如 同神经细胞凋亡。
Aβ的间接毒性可经某些离子中介: Aβ
• 由细胞骨架功能障碍改变骨架结构,造成受影响的 基因产物堆积而引起的疾病-细胞骨架病.
正常tau蛋白可分两种: • 低分子量tau蛋白(LMW-tau):
在中枢神经系统内(4500~6 000) • 高分子量tau蛋(HMW -tau):
在周围神经系统中(9000), • 这两种tau蛋白均由定位在17号染色体长臂上的 基因编码
(二)细胞水平的改变
神经元在生后停止分裂,即数目不再增加。 现在认为很多神经元变小、萎缩的增龄变化 是脑体积减少的主要原因。大多数脑干颅神 经如耳蜗、滑车、外展和面神经核的神经元 数不随增龄而改变,但在儿茶酚胺能的神经 核团中,在蓝斑复合体、黑质和迷走背核的 神经数目随年龄而减少,但背缝核的无改变。
研究证明,AD发生时tau蛋白与糖化和糖基化有关 的修饰。
③截断作用(truncation)
指tau蛋白N-端或C-端被酶切除而使分子变短的过 程。截断后 的tau蛋白易于形成二聚体,失去与微管蛋白 结合的能力。
在实验性小脑颗粒细胞的凋亡过程中出现了17×103的 可溶性、脱磷酸的片段,造成微管破裂、细胞凋亡,这 个过程中主要由calpain(钙蛋白酶)和caspase-3依赖的蛋白 裂解引起和68~69×103的PHF tau相对增加所触发。所以 tau蛋白截断是细胞凋亡和PHF形成过程中的重要环节之 一。
β-site APP cleaving E
APP(β- amyloid precursor protein)
β-淀粉样前体蛋白
高尔基体
N-O-键处糖基化、硫化、磷酸化
细胞膜跨膜蛋白,脑、肺、肾、肌、脾等
APP的功能: 1.蛋白酶抑制剂; 2.促进细胞生长、繁殖; 3.促进细胞与细胞、细胞与基质间的粘着; 4.细胞表面的受体,与肝素 和某些金属离子
结合。
Aβ (amyloid β-peptide,β-淀粉样肽)的生成: APP(695AA)
某些蛋白wk.baidu.com降解(β、γ分泌酶)
Aβ (39-42AA)
APP由两条通路切割: αγ-分泌酶介导;生成非病理肽,发生在磷脂丰富区 β,γ-分泌酶介导;生成Aβ,发生在鞘磷脂/胆固醇丰富区
(Non-pathogenic peptide)
阿尔茨海默病 (Alzheimer,s disease, AD)
• 阿尔茨海默病(AD) 是病因未明的原发性退行性 脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期,潜 隐起病,缓慢进展,以智能损害为主。病理改 变主要为皮层弥漫性脑萎缩,神经元大量减少, 并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡
小体等病变.
保持tau蛋白磷酸化的正常范围是需要蛋白磷酸激酶和 蛋白磷酸酯酶二组酶活性保持相对稳定。研究表明,磷 酸酯酶活性降低可能与tau蛋白过度磷酸化有关。
微管结构破坏,正常轴突转运受损引起突触丢失,神经 元功能受损,发生神经退行型病变.
tau蛋白磷酸化:
AD发生时可能有几种蛋白激酶参与Tau蛋白的异常 过度磷酸化 :体外可使tau磷酸化的有: 1.PKA : 可参与tau的过度磷酸化、PHF和NFT的形 成;
在下丘脑、乳头体无神经元丢失,视上 核和室旁核的细胞密度无改变,而含加压 素的视交叉核和性二形性的神经原随年龄 而减少。但它们含血管活性肠肽的细胞数 没有改变。
(三)分子水平改变
神经元在分子水平上的增龄改变,主要表现在两 个方面: •老年斑(senile plague, SP) (细胞外) •神经元纤维缠结(Neurofibrillary tangle, NFT) 的形成(细胞内)它们可在青壮年时出现,且逐 渐增加,百岁老人的发生率可达100%。
脑老化:是人体增龄过程中,神经元缓慢 发生的退行性改变(神经原群体缺失和包 涵体的形成),表现为脑体积减少,神经 功能减退,不能有效维持机体的内环境恒 定和对外环境的适应能力降低。
神经系统老化表现:
(一)脑的大体改变
脑组织出现脑回缩小、脑沟变宽,以额、颞、 顶叶为最明显。由于脑体积减少,含液体的腔 隙增加,使脑体积和颅腔容量的比例逐渐下降。 脑膜松弛,侧腔室扩大,特别在半卵圆中心, 可出现脑室角变钝,第3、4脑室和大脑导水管 也可扩大。
Eric Kandel 2000年诺贝尔生理/医学奖 美国哥伦比亚大学
• 短期记忆:几分钟~几小时
• 弱刺激 → cAMP → PK → 特定的离子通道蛋白磷酸化→ Ca2+ 进入→ 神经递质释放→短期记忆
• 长期记忆:几个星期 • 强刺激 → cAMP → PK →不同蛋白磷酸
化 → 产生新蛋白质→ 突触结构功能改变 (形状增大,突触功能持久增强) → 神经递质释放 → 长期记忆
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