核受体研究进展ppt课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
11
(一)共激活因子(co-activators， CoA)
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 裸露，使TF容易与DNA结合，从而促进转录。
(二) 共抑制因子(co-repressors)
8
转录调节因子的作用机制
9
10
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子 位于细胞核内，通常不直接与DNA结合，
但能与转录因子作用，可在通用转录因子和 转录调节因子间起架桥作用，并可改变局部 染色质的构象，促进基因的转录。
根据共调节因子对转录激活作用的影响，可 分为共激活因子和共抑制因子两大类：
4
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs）
它 们 结 合 在 靶 基 因 启 动 子 中 的 TATA 盒 上 ， 与 RNA聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物，也 称基础转录机器(basal transcription machinery， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 的转录活性。
21
转录因子活性的检测
22
核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药 物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。 已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖 性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生 与发展。
23
3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性。
18
19
20
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力；
3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性;
信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
TGF受体超家族
2
5. TNF受体超家族; 6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。
二、核受体
3
真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真 核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与 基因转录调控。
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后 其他核受体也相继克隆成功。
24
一、nuclear receptor superfamily的组成
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR）
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR，) 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 雌激素受体(estrogen receptor ,ER ，) 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)
1965年，Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌 激素的物质，称之为雌激素受体（ estrogen receptor， ER）。
1967年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法， 用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆 中证实ER的存在。
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由
一、膜受体
1. 多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor)；
2. 七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)
1
3. 一次跨膜的具有酶活性的受体： ( 1)受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine
kinase , RTK）; (2)与酪氨酸蛋白激酶（PTK）连接的受体 (3) 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein serine/threonine kinase receptor, RSTK)
二、转录调节因子(regulatory tanscription factors)
5
（一）转录调节因子的结构及作用特点 1. 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区 （activation domain） 2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子 附近的特定反应元件上(response element)，这 些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合 后能够募集辅因子。 3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。
6
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族 如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ATF/CREB等;
2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族 3. 具有螺旋-转角-螺旋（HTH）结构的转录因子 4 .其他：如NF-B家族、 STAT家族、 P53家族等
7
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 成亚家族。正是由于许多转录因子能异二 聚体化，从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。
14
(一）磷酸化调节 。
膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶 或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修 饰，调节它们的活性和功能。包括： 1. 促进胞浆转录因子核转位
如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和 NF-B的激活和核转位；
15
细胞因子
P JAK JAK P
P
P
PY YP
Βιβλιοθήκη Baidu
酪氨酸磷酸化
P
P
核转位
与DNA结合
诱导转录
细胞因子 应答元件
细胞表型 改变
16
NF-B
TNF与受体结合
激活IKK
磷酸化I B 激活转录因子 NF-B
促炎细胞因子 (TNF, IL-1等17 ）
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力；
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDCA)结合, 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 制基因转录。
12
13
四、基因转录受细胞外信号的调节 细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改
变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。
(一)共激活因子(co-activators， CoA)
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 裸露，使TF容易与DNA结合，从而促进转录。
(二) 共抑制因子(co-repressors)
8
转录调节因子的作用机制
9
10
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子 位于细胞核内，通常不直接与DNA结合，
但能与转录因子作用，可在通用转录因子和 转录调节因子间起架桥作用，并可改变局部 染色质的构象，促进基因的转录。
根据共调节因子对转录激活作用的影响，可 分为共激活因子和共抑制因子两大类：
4
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs）
它 们 结 合 在 靶 基 因 启 动 子 中 的 TATA 盒 上 ， 与 RNA聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物，也 称基础转录机器(basal transcription machinery， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 的转录活性。
21
转录因子活性的检测
22
核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药 物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。 已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖 性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生 与发展。
23
3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性。
18
19
20
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力；
3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性;
信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
TGF受体超家族
2
5. TNF受体超家族; 6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。
二、核受体
3
真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真 核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与 基因转录调控。
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后 其他核受体也相继克隆成功。
24
一、nuclear receptor superfamily的组成
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR）
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR，) 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 雌激素受体(estrogen receptor ,ER ，) 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)
1965年，Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌 激素的物质，称之为雌激素受体（ estrogen receptor， ER）。
1967年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法， 用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆 中证实ER的存在。
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由
一、膜受体
1. 多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor)；
2. 七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)
1
3. 一次跨膜的具有酶活性的受体： ( 1)受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine
kinase , RTK）; (2)与酪氨酸蛋白激酶（PTK）连接的受体 (3) 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein serine/threonine kinase receptor, RSTK)
二、转录调节因子(regulatory tanscription factors)
5
（一）转录调节因子的结构及作用特点 1. 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区 （activation domain） 2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子 附近的特定反应元件上(response element)，这 些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合 后能够募集辅因子。 3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。
6
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族 如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ATF/CREB等;
2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族 3. 具有螺旋-转角-螺旋（HTH）结构的转录因子 4 .其他：如NF-B家族、 STAT家族、 P53家族等
7
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 成亚家族。正是由于许多转录因子能异二 聚体化，从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。
14
(一）磷酸化调节 。
膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶 或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修 饰，调节它们的活性和功能。包括： 1. 促进胞浆转录因子核转位
如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和 NF-B的激活和核转位；
15
细胞因子
P JAK JAK P
P
P
PY YP
Βιβλιοθήκη Baidu
酪氨酸磷酸化
P
P
核转位
与DNA结合
诱导转录
细胞因子 应答元件
细胞表型 改变
16
NF-B
TNF与受体结合
激活IKK
磷酸化I B 激活转录因子 NF-B
促炎细胞因子 (TNF, IL-1等17 ）
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力；
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDCA)结合, 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 制基因转录。
12
13
四、基因转录受细胞外信号的调节 细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改
变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。