药物性肝损伤的机制

药物性肝病的发病机制

造成药物性肝病的机制基本上可分为:内源性肝毒性(可预测性肝毒剂)与特异质性反应(非预测性肝毒剂)二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求,由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验,因而临床上的药物性肝病绝大多数就是非

预测性肝毒药物所引起的,仅有少数服药者出现不良反应,没有明显的量效关系,在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常与过敏

反应二种。

近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解,但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。

一、毒性代谢产物的作用

某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用,代谢转化为一些毒性产物,如亲电子基、自由基与氧基,与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质

膜的脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死亲电子基:药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基(半胱氨酸)部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂,如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值,就会造成肝毒性作用。典型的例子就是乙酰氨基酚。在正常情况下,绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸与硫酸结合而解毒,但也有一部分在CYP1A2,CYP2E1与CYP3A4的作用下,转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时,NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸与半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量,可耗竭肝细胞内的GSH,NAPQ1便与肝细胞的大分子结合,造成肝细胞坏死。动物实验证明,如先用药酶诱导剂(苯巴比妥或3-甲胆蒽)处理,可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗,可使肝坏死减轻。另一个例子就是溴苯在肝内经环氧化作用

形成3,4-环氧化合物,可被谷胱甘肽结合解毒,如产生过多则与大分子结合,造成肝细胞死亡。

自由基:药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物,即自由基,造成细胞膜与细胞器膜的不饱与脂肪酸过氧化,从而改变膜的流动性与通透性,使膜的Ca2+-ATP酶失活,胞质内Ca2+浓度增高,破坏细胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基

酸功能团受损,核酸转化与突变,使肝细胞死亡。典型的例子就是卤素化合物,如甲氯化碳与氟烷。

四氯化碳能先后影响内质网、线粒体与溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤,蛋白质合成被抑制,甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻,使肝内脂

肪积聚,造成脂肪变性。线粒体的损害,使脂肪代谢降低,能量产生减少,也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解,形成自由基团(CCL3),作用于脂肪酸的双键,产生过氧化作用,破坏肝细胞膜、线粒体与溶酶体,导致肝细胞坏死。低蛋白饮食抑制药酶活力,使四氯化碳分解减少,因此可减低其毒性。反之,苯巴比妥与DDT 诱导药酶,促进四氯化碳分解,从而增加其对肝脏的毒性。

氟烷(溴氯三氟乙烷)在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯(CDF)、氯三氟乙烯(CTF)与无机氟化合物。在低氧条件下,可诱导此还原转化过程的酶系,使其代谢增快。CDF与CTF均为含自由基或负碳离子(碳自由基)的中间代谢物,能与大分子结合并使膜脂质过氧化,造成肝坏死。动物实验证明,在低氧条件下(14%O2),给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似的肝坏死。如在高氧条件下(100%)吸入氟烷,则肝脏无损害。因此,在用氟烷麻醉时,缺氧病人易发生肝坏死。

氧基:某些药物在氧化还原循环中形成的氧基(也称氧自由基)也具有肝毒性。例如:硝呋妥因(呋喃坦啶)与阿霉素的代谢物能接受一个不成对的电子,形成自由基,后者与氧作用产生一个超氧阴离子(O2-),造成脂质过氧化与巯基氧化。

肝细胞坏死的最终共同通道:由于亲电子基、自由基或氧基的毒性作用,破坏膜的完整性与膜的Ca2+-ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏,最终造成肝细胞死亡。另一方面,其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合,形成新抗原,诱导免疫反应。

毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合:异烟肼在肝内经过乙酰化后,分解成异烟酸与乙酰肼,后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利

福平等药酶诱导剂,增加乙酰肼的产生,从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶

抑制剂(如对氨基水杨酸)时,则药物性肝病的发生率降低。根据人体对异烟肼的

代谢快慢,可分成快灭活(快乙酰化)与慢灭活(慢乙酰化)两类人群,由常染色体隐

性基因决定。快灭活者产生较多的乙酰肼,异烟肼所致的肝损害主要发生在此类

人群中。国人以慢灭活人群为多,因此异烟肼肝损害不如外国多见。

二、药源性胆汁淤积的机制

肝内胆汁淤积就是由于胆汁流障碍,胆汁不能正常地流入胆管而引起的一系

列病理与临床表现。胆汁主要在肝细胞形成,排入毛细胆管,再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的淤胆主要就是在肝细胞水平的胆汁流障碍。肝细胞就是一种高度极化的上皮细胞,它的基侧膜面向肝窦,顶端膜形成毛细胆管腔,在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置,称为紧密连接,将细胞旁间隙封闭,使毛细胞胆管与肝窦隔开,阻止胆汁流入血液。肝细胞水平胆汁流形成的过程包括:①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦摄入肝细胞;②以上物质在肝细胞内转运;③胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍,可造成肝内淤胆。

胆汁流的原始动力,就是将胆汁内的成分从肝窦摄取通过基侧膜进入肝细胞内,这个过程往往与胆汁酸的分泌密切相关,称为胆汁流依赖胆汁酸的机制,这个机制有赖于肝细胞基侧膜的转运体(transporter),包括依赖钠的牛磺胆酸转运体(NTCP)与不依赖钠的转运体(OATP),以及产生ATP的钠泵,共同作用,将血液内的胆汁酸输入到肝细胞内,同时也将电解质与水分一起带入,然后通过细胞质内通过被动弥散或微泡转运至毛细胆管附近。胆汁形成的另一种机制称为不依赖胆汁酸的

机制,它主要依赖GSH与电解质的分泌而进行。毛细胆管水平的胆汁形成也需要

多种转运体,包括依赖ATP的单价胆汁酸转运体(cBAT)与多价胆汁酸转运体(MRP2)。毛细胆管膜上的多耐药基因产物(MDR1与MDR3)分泌兼极性阳离子药物与磷脂。由于胆汁就是通过毛细胆管膜分泌的,所以该膜的流通性与完整性的受损,在胆汁淤积发生机制中也起重要作用。

三、药物性肝病免疫机制

药物或其代谢物与肝特异蛋白质结合成为抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞识别,导致过敏变态反应。肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖的K细胞(ADCC反应)攻击所致。如有多量免疫复合物在肝组织沉着,可能造成重症肝炎。肝外的变态反应如关节炎、皮疹、肾炎等,往往就是由于循环内免疫复