肾功能不全患者的合理用药
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29
药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调 整剂量
*一般以原型经肾脏排泄的比例在40%以上的药物， 肾功能障碍时将导致药物蓄积
2020/7/29
14
具体药物调整举例
3
药物
地高辛
氨氯地平
原型经肾排泄
>70%
正常用量 0.125-0.5mg/d
<10% 5mg/d
正常t1/2
36h
35h
肾衰用量
0.0625mg/隔日
透析
消除
▪ 主要途径：经肾脏排泄
▪ 次要途径：经胆汁排泄，其中脂溶性药物可形成肝肠循环
▪ 其它途径：经呼吸、汗液、唾液和乳汁排泄
2020/7/29
3
肾脏排泄药物的方式
1
1. 肾小球滤过 2. 肾小管主动分泌 3. 肾小管重吸收变化
2020/7/29
4
肾脏疾病时药物排泄的变化
1
1. GFR ↓：经肾小球滤过的药物如地高辛、氨 基糖苷类、利尿药、某些降压药排泄↓；
❖ Kr — 肾功能减退病人消除速率常数
药物剂量调整总结
病史、体检、评价肾功能、选择药物 明确药物的通常起始量和维持量剂量
确定起始剂量 计算维持剂量
减少每次用量
or
增加用药间隔
2020/7/29
监测 重新评价和调整剂量
3
24
肾功能障碍时的用药原则
4
1. 选用在较低浓度即可生效或毒性较低的药物； 2. 避免使用半衰期长的药物； 3. 禁用或慎用具有肾毒性的药物，如： ✓ 重金属盐 氨基糖苷类抗菌药 万古霉素 两性霉素
莫西沙星 万古霉素 替考拉宁
12h（22%原形和50%代谢物经肾排泄，25%经粪便排泄） 6h（80%-90%在24h内经肾以原形排泄） 70-100h（80%以上的药物以原形经肾排泄）
利奈唑胺 5h（50-70%肝脏代谢，代谢产物大部分随尿排泄）
氟康唑
27-37h（80%以上以原形随尿液排泄）
伏立康唑
6h（半衰期与剂量有关。肝脏代谢，仅有少于2%的药物 以原形经尿排出，尚可经胆汁排泄，程度不明）
2020/7/29
肾功能 不全者 延长2倍 和4倍 不明显
延长
延长
延长
7.5天 延长
不详
明显延 长
不明显
血液透析
一次最大剂量2.25g，q8h ，血透后追加0.75g 血透不能有效清除药物（
三嗪环）
血透可清除部分药物
2020/7/29
12
肾功能不全患者的用药调整流程
3
确定药物 确定肾功能损伤程度 确定首剂 确定维持剂量及给药间隔 检查药物间的相互作用 决定是否进行血药浓度监测
2020/7/29
13
Step1 确定药物 - 1
3
尽量选择不以肾脏排泄为主的药物
药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量
计算CCr的方法: CCr=UCr(umol/L)×U(ml/min) / SCr(umol/L) 纠正CCr=CCr×1.73/体表面积 *可用4h留尿法代替24h留尿法
2020/7/29
11
肾功能不全患者药物调整原则和方法 3
调整原则 ▪ 根据药代动力学的特点 ▪ 维持足够的疗效 ▪ 最大限度的减低副作用 调整方法 ▪ 减少给药剂量 ▪ 延长药物使用间期 ▪ 减量加延长间期 ▪ 透析后补充维持量
透析后 297
9.7
3.9
2020/7/29
6
病例分析
1
入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W， 患者精神障碍逐渐缓解，但神志仍淡漠。
由于肺部感染未愈，给予罗氏芬1.0/日静 点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间 断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉 和行为失常。神经科检查无局限性神经系统 定位体征。
2. 肾小管分泌功能改变：尿毒症患者体内有机 酸增加，与弱酸性药物竞争转运，使药物分
泌↓。这类药物包括头孢菌素、噻嗪类利尿剂、 速尿、螺内酯、磺胺药、磺酰脲类、非甾体
抗炎药、水杨酸盐等；
2020/7/29
5
病例分析
1
刘某某，男，46岁 。因“发现慢性肾功能不全1年半， 间断意识障碍3天” 入院。
肾功能
正常 轻度损害
中度损害 重度损害 尿毒症
CCr （ml/min） ≥80 50-80
30-50 ﹤30 ﹤5
剂量调整 1g Q8h 1g Q8h
1g Q12h 0.5g Q24h 0.5g Q48h
3. 确定该患者维持剂量：0.5g Q24h
2020/7/29
21
维持剂量的给法
3
每次剂量不变，改变给药间期 ▪ 适用于治疗窗较宽的药物 ▪ 适用于半衰期较短的药物 给药间期不变，改变每次剂量 ▪ 适用于治疗窗较窄的药物 ▪ 适用于半衰期较长的药物 同时改变给药间隔和每次剂量
内生肌酐清除率CLCr：较早地反映肾小球功能受损(GFR低 于50%，sCr、BUN正常，CCr<50ml/min)
2020/7/29
10
肌酐清除率的计算方法
2
估算CCr的方法: Cockcroft公式 男性CCr = (140-Y)*W/ (0.82*SCr) (umol/L) 女性CCr = 0.85*男性CCr *不适用于老年、儿童、肥胖者
2020/7/29
16
Step1 确定药物 - 2
3
检查正在使用的药物
减少药物种类：停掉非必须药物 判断可能的药物相互作用 决定准备使用的药物确实是必要的
2020/7/29
17
Step2 判断肾功能损害程度
3
SCr、BUN 内生肌酐清除率 CCr 药物剂量调整常用分期
CCr（ml/min) 80-120
80-51 50-30 29-10 <10
2020/7/29
18
Step3 确定负荷剂量
3
一般来说，肾功能不全病人的药物负荷剂量和 正常人相同。
由于肾功能不全病人细胞外液增多，常用理想 体重估计其负荷剂量
负荷剂量=vd (L/Kg) ×理想体重(Kg)×Css
• Vd - 药物分布容积可从参考书查得 • Css - 有效稳态血药浓度可从参考书查得 • 理想体重=身高-100
❖ 正常情况下，肾清除百分比大于30％的药物 应该考虑体外清除的临床意义；
❖ 分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血 滤清除较少；
❖ 血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物 不能通过扩散或主动转运而被清除。
2020/7/29
28
实例
品名
半衰期（h） 正常人
哌拉西林/他 0.7-1.2h（哌拉西林不代谢，约69%原形肾排泄，约10-
血透可以清除药物，建议 血透后补充1次剂量
血透可以清除药物，首剂 500mg，250mg，q48h
血液透析不能清除本品
血透不能有效清除本药
血透不能有效清除本药 本药可以通过血液透析清
除，血透后补充剂量 （如200mg） 部分药物可经血透清除， 透后可给予一日量
血透可清除本品，4h的血 透仅能清除少许药物
唑巴坦
20%随胆汁排泄，他唑巴坦以约80%原形经肾排泄）
头孢曲松
7-8h（不代谢，主要以原形经肝和肾排泄，50-60%经肾 ，40-50%自胆道经肠道排泄）
头胞哌酮舒 1.7h/1h（头孢哌酮不代谢，主要经胆汁排泄，其次经尿
巴坦
液排泄（25%）；舒巴坦肾排泄）
亚胺培南西 司他丁
1h
左氧氟沙星 6.7-7.4h（主要以原形肾脏排泄）
❖ 血液透析、腹膜透析、连续动静脉血液滤过对 药物的清除的实际效应是难于预测的。
❖ 同时，药物清除的整体效应，又要考虑的因素 更多，如残余肾功能等
❖ 分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关 系 ：分布容积>蛋白结合率> 分子量
❖ 从药品说明书中获取的数据：肾清除百分比 、分布容积、血浆蛋白结合率、分子量、半 衰期等。
2020/7/29
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Step 4 确定维持剂量
3
根据CCr估计 根据SCr 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期 根据教科书、杂志、厂商推荐
2020/7/29
20
肾功能不全患者维持剂量调整举例
3
药物：头孢他啶
1. 计算CLCr：假设计算得出患者CLCr = 26.5ml/min
2. 查找头孢他啶的药品说明书：
2020/7/29
22
• 肾功能不全时给药方案调整：
1. 改变给药间隔时间:
r
K Kr
2. 改变给药剂量:
Xr
X0
Kr K
❖ τ — 正常人给药间隔
❖ τr — 肾功能减退病人给药间隔 ❖ Xo — 正常人用药剂量 ❖ Xr — 肾功能减退病人用药剂量 ❖ K — 正常人消除速率常数（可由文献查到）
5mg/d
肾衰t1/2
2020/7/29
120h
35h
15
Step1 确定药物 - 1
3
由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小 或无肾毒性的药物
相关的药物在200种以上 包括：ACEI，NSAIDs，金，汞，青霉胺，抗菌
药物（氨基糖甙类，头孢菌素类、糖肽类等），抗 病毒药，抗肿瘤药、中药等
❖ 终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调 整药物？ ▪ a，肾衰后药物如何调整？ ▪ b，血透后又如何调整？
❖ 哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？
wk.baidu.com
2020/7/29
26
血液净化对药物清除的影响因素
❖ 血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除 途径 、药物分布容积 、蛋白结合率 、药物分 子量及电荷 、透析膜/滤膜的性质 等
B 顺铂 NSAID 造影剂 环孢素
4.必须使用上述药物时，应进行血药浓度监测及肾功能 监测；
5. 按药物由肾排泄的百分率，以及肾功能损害程度调 整用药剂量
2020/7/29
25
血液透析对药物的清除
❖ 终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时， 也接受药物的治疗，因此，有必要了解透析 过程对这些药物清除的影响。
肾功能不全患者的合理用药
概述
1 肾脏对药物体内过程的影响 2 肾功能不全患者用药调整 3 肾功能不全患者的用药原则 4 血液净化治疗对药物的影响
2020/7/29
2
药物的体内过程
1
静脉用药
口服用药
其它途径用药 (直肠、吸入)
吸收
脂肪、细胞内外液
血液循环
分布
有/无药理活性的代谢物
生物转化
肾脏
胆汁
皮肤和肺
1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持 血液透析， 3次/周，4小时/次。
1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素 320万U Bid共3天， 咳嗽、发热好转。
3d前出现神志模糊，幻觉，语无伦次，烦躁及淡漠交 替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。
肾功能： CCr
BUN
K+
透析前 795
34.69 5.49
2
肌酐:只从肾小球滤过，当肾小球GFR下降时， SCr上升。 缺点：GFR下降到正常的1/3时， SCr才开始上升
尿素氮：全部从肾小球滤过，30-40%被肾小管重吸收 缺点：1. GFR下降到正常的1/2以下时，BUN才 开始上升,不作为早期指标 2. 受其他因素影响较多：饮食蛋白质量、 消化道出血、高分解代谢如发热等
停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同 时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状 逐渐消失。
2020/7/29
7
肾功能不全导致药物蓄积
血药浓度
1
最低中毒浓度 最低治疗浓度
2020/7/29
给药时间
8
肾功能不全导致药物蓄积
血药浓度
1
最低中毒浓度 最低治疗浓度
2020/7/29
给药时间
9
判断肾功能损害程度的指标评价
药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调 整剂量
*一般以原型经肾脏排泄的比例在40%以上的药物， 肾功能障碍时将导致药物蓄积
2020/7/29
14
具体药物调整举例
3
药物
地高辛
氨氯地平
原型经肾排泄
>70%
正常用量 0.125-0.5mg/d
<10% 5mg/d
正常t1/2
36h
35h
肾衰用量
0.0625mg/隔日
透析
消除
▪ 主要途径：经肾脏排泄
▪ 次要途径：经胆汁排泄，其中脂溶性药物可形成肝肠循环
▪ 其它途径：经呼吸、汗液、唾液和乳汁排泄
2020/7/29
3
肾脏排泄药物的方式
1
1. 肾小球滤过 2. 肾小管主动分泌 3. 肾小管重吸收变化
2020/7/29
4
肾脏疾病时药物排泄的变化
1
1. GFR ↓：经肾小球滤过的药物如地高辛、氨 基糖苷类、利尿药、某些降压药排泄↓；
❖ Kr — 肾功能减退病人消除速率常数
药物剂量调整总结
病史、体检、评价肾功能、选择药物 明确药物的通常起始量和维持量剂量
确定起始剂量 计算维持剂量
减少每次用量
or
增加用药间隔
2020/7/29
监测 重新评价和调整剂量
3
24
肾功能障碍时的用药原则
4
1. 选用在较低浓度即可生效或毒性较低的药物； 2. 避免使用半衰期长的药物； 3. 禁用或慎用具有肾毒性的药物，如： ✓ 重金属盐 氨基糖苷类抗菌药 万古霉素 两性霉素
莫西沙星 万古霉素 替考拉宁
12h（22%原形和50%代谢物经肾排泄，25%经粪便排泄） 6h（80%-90%在24h内经肾以原形排泄） 70-100h（80%以上的药物以原形经肾排泄）
利奈唑胺 5h（50-70%肝脏代谢，代谢产物大部分随尿排泄）
氟康唑
27-37h（80%以上以原形随尿液排泄）
伏立康唑
6h（半衰期与剂量有关。肝脏代谢，仅有少于2%的药物 以原形经尿排出，尚可经胆汁排泄，程度不明）
2020/7/29
肾功能 不全者 延长2倍 和4倍 不明显
延长
延长
延长
7.5天 延长
不详
明显延 长
不明显
血液透析
一次最大剂量2.25g，q8h ，血透后追加0.75g 血透不能有效清除药物（
三嗪环）
血透可清除部分药物
2020/7/29
12
肾功能不全患者的用药调整流程
3
确定药物 确定肾功能损伤程度 确定首剂 确定维持剂量及给药间隔 检查药物间的相互作用 决定是否进行血药浓度监测
2020/7/29
13
Step1 确定药物 - 1
3
尽量选择不以肾脏排泄为主的药物
药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量
计算CCr的方法: CCr=UCr(umol/L)×U(ml/min) / SCr(umol/L) 纠正CCr=CCr×1.73/体表面积 *可用4h留尿法代替24h留尿法
2020/7/29
11
肾功能不全患者药物调整原则和方法 3
调整原则 ▪ 根据药代动力学的特点 ▪ 维持足够的疗效 ▪ 最大限度的减低副作用 调整方法 ▪ 减少给药剂量 ▪ 延长药物使用间期 ▪ 减量加延长间期 ▪ 透析后补充维持量
透析后 297
9.7
3.9
2020/7/29
6
病例分析
1
入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W， 患者精神障碍逐渐缓解，但神志仍淡漠。
由于肺部感染未愈，给予罗氏芬1.0/日静 点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间 断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉 和行为失常。神经科检查无局限性神经系统 定位体征。
2. 肾小管分泌功能改变：尿毒症患者体内有机 酸增加，与弱酸性药物竞争转运，使药物分
泌↓。这类药物包括头孢菌素、噻嗪类利尿剂、 速尿、螺内酯、磺胺药、磺酰脲类、非甾体
抗炎药、水杨酸盐等；
2020/7/29
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病例分析
1
刘某某，男，46岁 。因“发现慢性肾功能不全1年半， 间断意识障碍3天” 入院。
肾功能
正常 轻度损害
中度损害 重度损害 尿毒症
CCr （ml/min） ≥80 50-80
30-50 ﹤30 ﹤5
剂量调整 1g Q8h 1g Q8h
1g Q12h 0.5g Q24h 0.5g Q48h
3. 确定该患者维持剂量：0.5g Q24h
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维持剂量的给法
3
每次剂量不变，改变给药间期 ▪ 适用于治疗窗较宽的药物 ▪ 适用于半衰期较短的药物 给药间期不变，改变每次剂量 ▪ 适用于治疗窗较窄的药物 ▪ 适用于半衰期较长的药物 同时改变给药间隔和每次剂量
内生肌酐清除率CLCr：较早地反映肾小球功能受损(GFR低 于50%，sCr、BUN正常，CCr<50ml/min)
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肌酐清除率的计算方法
2
估算CCr的方法: Cockcroft公式 男性CCr = (140-Y)*W/ (0.82*SCr) (umol/L) 女性CCr = 0.85*男性CCr *不适用于老年、儿童、肥胖者
2020/7/29
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Step1 确定药物 - 2
3
检查正在使用的药物
减少药物种类：停掉非必须药物 判断可能的药物相互作用 决定准备使用的药物确实是必要的
2020/7/29
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Step2 判断肾功能损害程度
3
SCr、BUN 内生肌酐清除率 CCr 药物剂量调整常用分期
CCr（ml/min) 80-120
80-51 50-30 29-10 <10
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18
Step3 确定负荷剂量
3
一般来说，肾功能不全病人的药物负荷剂量和 正常人相同。
由于肾功能不全病人细胞外液增多，常用理想 体重估计其负荷剂量
负荷剂量=vd (L/Kg) ×理想体重(Kg)×Css
• Vd - 药物分布容积可从参考书查得 • Css - 有效稳态血药浓度可从参考书查得 • 理想体重=身高-100
❖ 正常情况下，肾清除百分比大于30％的药物 应该考虑体外清除的临床意义；
❖ 分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血 滤清除较少；
❖ 血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物 不能通过扩散或主动转运而被清除。
2020/7/29
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实例
品名
半衰期（h） 正常人
哌拉西林/他 0.7-1.2h（哌拉西林不代谢，约69%原形肾排泄，约10-
血透可以清除药物，建议 血透后补充1次剂量
血透可以清除药物，首剂 500mg，250mg，q48h
血液透析不能清除本品
血透不能有效清除本药
血透不能有效清除本药 本药可以通过血液透析清
除，血透后补充剂量 （如200mg） 部分药物可经血透清除， 透后可给予一日量
血透可清除本品，4h的血 透仅能清除少许药物
唑巴坦
20%随胆汁排泄，他唑巴坦以约80%原形经肾排泄）
头孢曲松
7-8h（不代谢，主要以原形经肝和肾排泄，50-60%经肾 ，40-50%自胆道经肠道排泄）
头胞哌酮舒 1.7h/1h（头孢哌酮不代谢，主要经胆汁排泄，其次经尿
巴坦
液排泄（25%）；舒巴坦肾排泄）
亚胺培南西 司他丁
1h
左氧氟沙星 6.7-7.4h（主要以原形肾脏排泄）
❖ 血液透析、腹膜透析、连续动静脉血液滤过对 药物的清除的实际效应是难于预测的。
❖ 同时，药物清除的整体效应，又要考虑的因素 更多，如残余肾功能等
❖ 分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关 系 ：分布容积>蛋白结合率> 分子量
❖ 从药品说明书中获取的数据：肾清除百分比 、分布容积、血浆蛋白结合率、分子量、半 衰期等。
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Step 4 确定维持剂量
3
根据CCr估计 根据SCr 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期 根据教科书、杂志、厂商推荐
2020/7/29
20
肾功能不全患者维持剂量调整举例
3
药物：头孢他啶
1. 计算CLCr：假设计算得出患者CLCr = 26.5ml/min
2. 查找头孢他啶的药品说明书：
2020/7/29
22
• 肾功能不全时给药方案调整：
1. 改变给药间隔时间:
r
K Kr
2. 改变给药剂量:
Xr
X0
Kr K
❖ τ — 正常人给药间隔
❖ τr — 肾功能减退病人给药间隔 ❖ Xo — 正常人用药剂量 ❖ Xr — 肾功能减退病人用药剂量 ❖ K — 正常人消除速率常数（可由文献查到）
5mg/d
肾衰t1/2
2020/7/29
120h
35h
15
Step1 确定药物 - 1
3
由于药物容易损伤肾脏，因此应选择肾毒性小 或无肾毒性的药物
相关的药物在200种以上 包括：ACEI，NSAIDs，金，汞，青霉胺，抗菌
药物（氨基糖甙类，头孢菌素类、糖肽类等），抗 病毒药，抗肿瘤药、中药等
❖ 终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调 整药物？ ▪ a，肾衰后药物如何调整？ ▪ b，血透后又如何调整？
❖ 哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？
wk.baidu.com
2020/7/29
26
血液净化对药物清除的影响因素
❖ 血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除 途径 、药物分布容积 、蛋白结合率 、药物分 子量及电荷 、透析膜/滤膜的性质 等
B 顺铂 NSAID 造影剂 环孢素
4.必须使用上述药物时，应进行血药浓度监测及肾功能 监测；
5. 按药物由肾排泄的百分率，以及肾功能损害程度调 整用药剂量
2020/7/29
25
血液透析对药物的清除
❖ 终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时， 也接受药物的治疗，因此，有必要了解透析 过程对这些药物清除的影响。
肾功能不全患者的合理用药
概述
1 肾脏对药物体内过程的影响 2 肾功能不全患者用药调整 3 肾功能不全患者的用药原则 4 血液净化治疗对药物的影响
2020/7/29
2
药物的体内过程
1
静脉用药
口服用药
其它途径用药 (直肠、吸入)
吸收
脂肪、细胞内外液
血液循环
分布
有/无药理活性的代谢物
生物转化
肾脏
胆汁
皮肤和肺
1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持 血液透析， 3次/周，4小时/次。
1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素 320万U Bid共3天， 咳嗽、发热好转。
3d前出现神志模糊，幻觉，语无伦次，烦躁及淡漠交 替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。
肾功能： CCr
BUN
K+
透析前 795
34.69 5.49
2
肌酐:只从肾小球滤过，当肾小球GFR下降时， SCr上升。 缺点：GFR下降到正常的1/3时， SCr才开始上升
尿素氮：全部从肾小球滤过，30-40%被肾小管重吸收 缺点：1. GFR下降到正常的1/2以下时，BUN才 开始上升,不作为早期指标 2. 受其他因素影响较多：饮食蛋白质量、 消化道出血、高分解代谢如发热等
停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同 时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状 逐渐消失。
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7
肾功能不全导致药物蓄积
血药浓度
1
最低中毒浓度 最低治疗浓度
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给药时间
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肾功能不全导致药物蓄积
血药浓度
1
最低中毒浓度 最低治疗浓度
2020/7/29
给药时间
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判断肾功能损害程度的指标评价