药物分析巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析

C O,C3O HNC a2H 5 H 2N
N HCC 2 lH5
NH
O
O
1.酸度——控制苯基丙二酰脲
COOC2H5
CH
COOC2H5
[乙基取代] C2H5Br
[环合]
O
[酸析]
H2N
HCl
C O ,CH3ONa
H2N
H N
O
NH O
O
[环合]
COOC2H5
C
COOC2H5
C2H5
H2N CO
H2N ,CH3ONa
碱性：异丙胺
O
2R1
R2
（3）与钴盐的反应
H N
O
NH +Co2++4(CH3)2CHNH2
O
O
R1 R2
O
H N
O
N
O
Co
H N
O
NHCH(CH3)2 NHCH(CH3)2
R1 R2
N O
（4）与汞盐的反应
巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）
H N O
O
H N O
O
N
O
OH
R 1 R 2
(1)硝化反应
含芳香取代基的巴比妥药物与硝酸钾及硫酸
共热，生成黄色硝基化合物
H
N
O
O
H3C
NH+2KNO3+H2SO4
O H3C
H N
O
NH+K2SO4+2H2O
O O
NO 2
O2N
3. 芳环取代基的反应 （鉴别含芳环巴比妥药物）
（2）与硫酸－亚硝酸钠的反应 【鉴别】取本品（苯巴比妥）约10 mg，加硫酸 2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随 即转橙红色
5. 紫外吸收光谱特征
A
A. H2SO4溶液 (0.05mol/L)
B. pH9.9缓冲溶 液
C. NaOH溶液 (0.1mol/L) (pH 13)
nm 巴比妥类药物的紫外吸收光谱
5,5-取代的巴比妥类药物
在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明 显的紫外吸收。
在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于 240 nm处有最大吸收。
试液2m1，所显棕黄色在5 min内消失。
2.不饱和烃取代基的鉴别反应
(2)与高锰酸钾的反应 不饱和取代基能在碱性条件下将紫色的高锰酸钾
还原为棕色二氧化锰
H NaON
N
O
H NaON
C2H +K4 MnO N
O
OH OH C2H
+M 2 n
O C3H C3H
O C3H C3H
3. 芳环取代基的反应 （鉴别含芳环巴比妥药物）
（二）特征基团反应
1. 硫元素的反应 原理：硫代巴比妥分子在氢氧化钠溶液 中与铅离子生成白色沉淀，加热转化成 黑色硫化铅
注射用硫喷妥钠 ChP 【鉴别】取本品约0.2 g，加氢氧化钠试液5
ml与醋酸铅试液2 ml，生成白色沉淀；加 热后，沉淀变为黑色。
2.不饱和烃取代基的鉴别反应
(1)与碘试液的反应 司可巴比妥钠 ChP 【鉴别】取本品0.1 g，加水10 ml溶解后，加碘
第一节 巴比妥类药物的分析
一、结构与性质
（一）基本结构
5,5-取代的巴比妥类药物
O C2H5
H N
432 O 5 6 1NH
C2H5 O
巴比妥（Barbital）
苯巴比妥（Phenylbarbital）
O C 2H 5
H N
432 O 5 6 1 NH
O
异戊巴比妥
O
C2H5
H N
432 O 5 6 1NH
间接测定 将药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。
（四）吸收光谱特征
红外光谱法（标准图谱对照法） 司可巴比妥钠 ChP 【鉴别】本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。
三、特殊杂质检查
（一）苯巴比妥的特殊杂质检查 （二）司可巴比妥的特殊杂质检查
（一）苯巴比妥的特殊杂质检查
[水解][酯化] CH2CONH2 C2H5OH2,SHO 4
O
R1 R2
H N
OH
+ 5NaOH
N
O
R1 CHCOON2CaO 3++22N 3NHa
R2
O
R1 R2
钠盐吸湿水解
H N
ONa
N O
H2O
R1
COONa
R2 C CONHCO2 NH
H2O
R1 CHCOONa 3+2NH
R2
与重金属离子反应
（1）与银盐的反应
5， 5取代的巴比妥类 A药 gN物3O N a2C O3可溶性一银盐 A gN3O二银盐白色
不同分子晶体类型不同。
二、鉴别试验
（一）丙二酰脲类反应
一般鉴别试验 （附录Ⅲ） 银盐反应和铜盐反应
1. 与银盐的反应
取 供 试 品 约 0.1g ， 加 碳 酸 钠 试 液 1ml 与 水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加 入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉 淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉 淀不再溶解。
• 1912年， 苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公 司上市，商品名是鲁米娜（Luminal）。
随后，拜耳公司开展了一系列的C5位取代基研究。 取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司 可巴比妥），则作用强而短；C2位的O被S取代 （如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效， 但维持时间很短。
采用HPLC法
4.有关物质
（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查
合成工艺
（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查
1.水溶液的澄清度——控制水不溶性杂质 司可巴比妥钠易溶于水，水溶液应该澄清，否则表 明含有不溶于水的杂质。因司可巴比妥钠水溶液易 于CO2作用析出司可巴比妥，故检查时须用新煮沸 的除去CO2的水。
（2）与铜盐的反应
巴 比 妥 类 药 物 + 铜 吡 啶 试 液 吡 啶 紫 色 或 紫 色↓
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液 吡啶 绿色
O
R1 R2
H
N
O
O
水 － 吡 啶
NH
R1
H N
OH N
O
R2 O
O
部分离子化
R1
H
N
O-
N
R2
O
（2）与铜盐的反应
2
N+C4 uSO
N N
2+
O
Cu+
R 1 R 2
O
R1 R2
H N
ONa
＋ AgNO3 + Na2CO3
N
O O
R1 R2
Ag N
ONa
+NaHCO3 +NaNO3
N
O
Ag
N
O
ONa
+AgNO3
R1
N
R2
O
Ag
N
O
O
+NaNO3
R1
NAg
R2
1 ， 5 ， 5 取 代 的 巴 比 妥 类 药 物
O
白色沉淀
A g N O 3 N a 2 C O 3 可 溶 性 银 盐
1864年，德国化学家拜耳（1905 年诺贝尔奖化学家得主） 合成出的一种新化合物，丙二酰脲。
• 1903年，德国化学家菲舍尔和梅林发现了巴 比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基 巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了 睡眠的保护神。
• 1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场， 商品名定为Veronal（佛罗拿）。
镇静催眠药特点
剂
量
呼吸肌麻痹
抗惊厥 麻醉 抗癫痫
催眠 镇静
抗焦虑
作用
镇静催眠药分类
1. 苯二氮卓类 安全性较高，即使大剂量也不
会出现中枢麻痹
2. 巴比妥类
与苯二卓类相比安全性较差
3. 其它类
较少应用
4. 新型镇静催眠药
苯二氮卓类与巴比妥类的比较
昏迷
麻醉
中
枢
效 应
催眠
镇静
巴比妥类 苯二氮卓类
剂量
CH3CHCH2CH2
O
CH3
Baidu Nhomakorabea 戊巴比妥
H
N
O
4
3 2
O
C2H5
5 6 1NH
CH3CH2CH2CH
O
CH3
1,5,5-取代的巴比妥类药物
H N
O 432 O
CH 3
5 6 1N
CH 3
O
己琐巴比妥
硫代巴比妥类药物
H
N
O
4
3 2
SNa
C2H5
5 6 1N
C2H5
O
硫喷妥钠
结构特点
O R1
H N
N+ HH3 )g 2 (NR 1 O
O
R 2
N
O
OH
N
R 1
Hg 3NO
O
R 2
N
Hg 3NO
O
N O
O -N4 + H
R 1 R 2
N + 2N H 3+ H 2O Hg 3NO
O
R 1 R 2
N +N 4N3 H O HgOH
O
4. 与香草醛（vanillin）的反应
巴比妥类药物+香草醛 浓硫酸 棕红色 乙醇 显紫色，变为蓝色
CH2COO2HC5
[缩合]
OCOC2H5 OC2H5
,C2H5ONa
COO2HC5
C CONa
COO2HC5
[酸 化 ],[消 除 ] HCl
COO2H C5
CH
[乙 基 取 代 ]
CO2O H5C
C
COO2H C5
[环 合 ]
O
C2H5Br
H N
ONa
CO2O H5C
C2H5
H
N
O
O
H 2N
[酸 析 ]
4. 注意事项
（1）无水碳酸钠应新鲜配制 （2）AgNO3滴定液应新鲜配制 （3）银电极使用前需用硝酸浸泡1-2分钟
（二）溴量法
1.原理：凡取代基中含有双键的巴比妥类药物， 其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采 用溴量法进行测定。
[酸析]
H N
O
C2H5
NH O
原理： 苯基丙二酰脲酸性强于苯巴比妥，能使甲基橙显红 色。要求苯巴比妥供试品水溶液加甲基橙不显红色， 控制酸性杂质含量。 检查方法： 取本品0.2g，加水10mL，煮沸搅拌1分钟，放冷， 过滤，滤液加一滴甲基橙指示剂，不得显红色
2.乙醇溶液澄清度
控制苯巴比妥中间体Ⅰ杂质的量
在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离， 最大吸收红移至255 nm处。
硫喷妥的紫外吸收光谱
HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L)
硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。
6.薄层色谱行为特征 不同分子结构，极性不同，色谱行
为不同，可用于鉴别。 7.显微结晶
3. 芳环取代基的反应 （鉴别含芳环巴比妥药物）
（3）与甲醛－硫酸的反应 取本品约50 mg，置试管中，加甲醛试液1 ml，加 热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5 ml，使成两 液层，置水浴中加热。界面显玫瑰红色
（三）特征熔点行为
直接测定 巴比妥类的钠盐＋酸 → 游离巴比妥类药物↓ → 过滤 → 洗涤 → 干燥 →测熔点。
432 O 5 6 1 NH
R2
O
（二）理化性质
化学性质
酮式
烯醇式
O R1
R2
-O R1
R2
H
H
N
N
O互变异构 O
OH
NH
R1
N
O
R2
O
H+ -H +
N
O-
O
H+
N
-H + R1
H
N
O-
N
O
R2
O
与强碱的成盐反应：
O
R1 R2
H N
OH
+ NaOH
N O
H
N
O
O Na
R1 R2
N O
水解反应(酰亚胺结构)
2.中性或碱性物质 主要控制合成过程中产生的酰脲、酰胺类副产物
杂质不溶于氢氧化钠溶于乙醚，用乙醚提 取后，称重，检查其限量
四、含量测定
（一）银量法 1.原理 ：在碱性溶液中与银盐反应，形成可溶性一 银盐，继续滴至银离子稍过量，形成难溶性的二银 盐，溶液变浑浊，指示终点。
2.特点 专属性强 近终点反应慢，难以观察，测定结果偏高
2. 与铜盐的反应
取 供 试 品 约 50mg ， 加 吡 啶 溶 液 （ 1→10 ） 5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g， 水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1， 即显紫色或生成紫色沉淀。
苯巴比妥钠的鉴别 ChP（2005）
取本品约0.5g，加水5ml溶解后，加稍过量稀 盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水 洗 净 ， 在 105℃ 干 燥 后 ， 依 法 测 定 ， 熔 点 为 174178℃。
COO2HC5
C C ONa
COO2HC5
原理： 中间体Ⅰ在乙醇溶液中溶解度小。 检查方法：取供试品1g，加乙醇5mL，加热回流 3min。溶液应澄清
3.中性或碱性物质
杂质：2－苯基丁酰胺，2－苯基丁酰脲或分解产物 原理：杂质不溶于氢氧化钠但溶于乙醚 检查方法：取本品1.0g置分液漏斗，加氢氧化钠试液 10mL溶解后，加水5mL和乙醚25mL，分取醚层，用水 洗涤3次，每次5mL，醚液过滤，放蒸发皿蒸干，干燥 1h，残渣不得超过3mg。
溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠 电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞 电极为参比电极）
3. 测定方法与计算
苯巴比妥： 取本品约0.2 g，精密称定，加甲醇40 mL使溶解，
再加新制的3％无水碳酸钠溶液15 mL，照电位滴 定法，用硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每1 mL硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相当于23.22 mg的 C12H12N2O3。
第十章 巴比妥类镇静催眠 药物的分析
2013世界睡眠日 “关注睡眠、关爱心脏”
世界卫生组织：27%的人有睡眠问题 中国睡眠研究会：中国成年人失眠发生率为38.2%
概述
•镇静药：能缓解烦躁不安，使之安静的药物 •催眠药：能促进与维持近似生理睡眠的药物 •镇静催眠药（sedative-hypnotic drugs） •抗焦虑药：能够治疗焦虑和焦虑症的药物
H N
O -
N O
（2）与铜盐的反应
O R1 R2
O O R1 R2 O
N O
NH
N O
NH
N
Cu
N
巴比妥类药物：紫堇色或紫色 含硫巴比妥药物：绿色 区别巴比妥类和硫代巴比妥 5, 5’二取代基的亲脂性越强，其铜配合 物越易溶于三氯甲烷
（3）与钴盐的反应
巴比妥类药物+钴盐 碱性
紫堇色
反应条件： 无水条件；无水甲醇或乙醇。 所用试剂均应不含水分。