抗HLA抗体对异基因造血干细胞移植的影响

移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响（2）
2.脐血干细胞移植（CBSCT）
• Stavropoulos-Giokas 等认为CBSCT有很多优点 提高移植的可行性 降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生率 免疫重建较好等 • 但是由于CBSCT HLA 不相合程度较大，其 DSHA 的检测则更有意义。
• Takanashi 等在近期一项研究中，发现抗体阳性 组，尤其是DSHA阳性组更容易发生造血重建延 迟：抗体阴性组、NDSHA阳性组、DSHA阳性组 中性粒细胞重建率分别是83%、73%、32%，
血小板重建率分别是72%、60%、33%。
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响（2）
移植后新生抗HLA抗体 对allo-HSCT 的影响
• 新生抗HLA抗体越来越受到人们重视。移植术前未致敏的 患者在术后可以出现各种新生抗体，如DSHA、NDSHA、 供体特异性非抗HLA抗体等。 • 事实上，有些术后检测到的新生抗体在移植前就存在，只 是由于抗体滴度过低而未能检出或未引起重视。灵敏度高 的检测方法（如Luminex 技术）可以及时发现这些低滴度 的抗体。
抗HLA抗体对异基因造血干细胞 移植的影响
傅剑敏
造血干细胞移植分类
按造血干细胞来自患者自身与否可分为：
1. 自体移植 2. 同基因移植 3. 异基因移植
异基因造血干细胞移植 影响因素
近期有研究表明异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)患者体内存在抗供者特异性抗 体（DSA），尤其是HLA抗体。 HLA影响因素
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响（3）
• 另外，5 例高滴度DSHA 阳性患者（MFI＞10 000）中有3 例发生移植失败。Ciurea 等同样认 为DSHA阳性患者的移植失败风险增加，他们检 测存在2 到5 个位点不合的24 例单倍体移植患者 移植前血清，结果表明：移植失败发生率在 DSHA 阳性组为75%，在阴性组只有5% 。
抗HLA抗体产生 原因、种类及检测方法（1）
抗HLA抗体产生可以有多种原因，已有研究 明确阐述了抗HLA抗体在输血医学领域的作 用，患者体内存在的抗HLA抗体是血小板输 注无效的主要原因之一。 血制品中存在的抗HLA抗体是输血相关性肺 损伤的主要原因。
抗HLA抗体产生 原因、种类及检测方法（2）
抗HLA抗体检测方法比较
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响 （1）
1.非血缘allo-HSCT
• 现有很多研究证实无关供者HSCT HLA基因分型 的匹配度和分辨水平对临床预后有很大影响。 • 近期美国国家骨髓库（NMDP）的研究数据显示： 在无关供者HSCT中，大于50%的供、受者至少 存在HLA-A、B、C、DRB1 等1 个位点的错配， 而且大约88%的无关供、受者有DP位点的错配。
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响（3）
• 由此可见，如果供者来源的干细胞表面存在高水 平DSHA相应的抗原，则受者移植前必须经过减 低抗体滴度的预处理治疗，直至抗体滴度降低到 低危水平后再进行HSCT，从而增加移植的成功 率，改善患者的预后，提高患者生存率。 • 因此，在2012 年NMDP 和国际骨髓移植登记组 （CIBMT）提供的选择无关错配allo-HSCT或 CBSCT指导方针中指出：移植前应常规检测抗 HLA抗体。
1. 造血干细胞移植物植入 2. 造血重建时间延缓和存活 3. 特别是抗供者特异性HLA 抗体（DSHA）
抗HLA抗体的产生
输血
妊娠 异基因移植史 感染
HLA抗体检测 对临床HSCT前、后的重要性
由于HLA基因的高度多态性，因此，抗HLA 抗体检测应成为临床HSCT前筛选供者、评 价预后的重要指标。 抗HLA抗体阳性患者移植前应积极进行降低 抗体滴度的预处理治疗，从而提高移植成 功率，改善患者预后。
移植前抗HLA抗体阳性患者的 预处理治疗方案
目前抗HLA抗体阳性患者的预处理治疗方案可大 致归纳为以下几类： 1. 抑制或清除B细胞或浆细胞，如利妥昔单抗、硼 替佐米；清除循坏抗体，如血浆置换、免疫吸附、 供者来源的新鲜血小板输注； 2. 阻断已生成抗体介导的淋巴毒反应，如静脉注射 免疫球蛋白； 3. 抑制T/B 细胞作用，如抗胸腺细胞球蛋白 （ATG）、抗淋巴细胞抗体。
谢谢！
按照不同的分类标准，抗HLA 抗体可有多 种类型： 1. HLA-Ⅰ类抗体 2. HLA-Ⅱ类抗体 3. IgG、IgM、DSHA、非DSHA（NDSHA） 等
抗HLA抗体产生 原因、种类及检测方法（3）
抗HLA抗体检测方法 补体依赖微量淋巴细胞毒实验（CDC） 流式细胞交叉配型技术（Flow-XM） 酶联免疫吸附实验（ELISA） 免疫磁珠液相芯片技术（Luminex）
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响（3）
3.单倍体allo-HSCT
• Yoshihara 等前瞻性地利用群体反应性抗体检测 单倍体移植前患者血清中的抗体，抗体阳性［平 均荧光强度（MFI）＞500）］标本进一步采用 Luminex单抗原分析技术鉴定抗体的特异性。 • 结果发现患者体内抗HLA抗体阳性影响造血重建， DSHA易引起造血重建延迟：DSHA 阳性组患者 的粒系重建发生率低于DSHA 阴性组（61.9%对 94.4%），血小板植入率也低于阴性组（28.6% 对79.6%）。
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响（2）
• Takanashi 等早期研究认为，除非患者体内存在 DSHA，否则NDSHA阳性不应该成为限制 CBSCT 的因素：植入成功率在抗体阴性组、 NDSHA 阳性组、DSHA 阳性组分别为92.7%、 93.6%、58.3% 。
移植前抗HLA抗体阳性Baidu Nhomakorabea对allo-HSCT 的影响（2）
抗HLA抗体影响HSCT预后的机制
抗HLA抗体和相应抗原结合可以引起移植 物微血管病变（移植后同种异体排斥反应的关键 ）
抗HLA 抗体对血管内皮细胞的损伤机制
抗HLA抗体检测临床应用及意义
高灵敏度及操作简便的Luminex 技术可检 测抗HLA抗体的特异性，其应成为临床筛选 供者的常规检测项目和评价指标。 同时移植前后检测抗HLA抗体，可根据抗 HLA抗体的特异性和滴度进行相应的预处理， 都有助于降低移植失败发生的风险，改善 患者预后，提高患者的生存率。
移植前抗HLA抗体阳性 对allo-HSCT 的影响 （1）
• Ciurea 等发现在无关供者HLA全相合移植中，抗 HLA-DP抗体与移植失败相关。 • 抗HLA-DP抗体阳性患者的移植失败发生率为 38.0%，高于抗HLA-DP抗体阴性患者（2.7%） （P=0.0014）。 • 因此，可以认为抗HLA抗体应成为移植前患者， 尤其是HLA不相合移植患者的常规检查项目，应 成为评价筛选临床供者的重要指标。
• 此外，该研究还显示：抗体阴性组、NDSHA阳性 组、DSHA 阳性组移植后2 年总生存率分别是 43%、29%、15%，移植后2 年无事件生存率为 57%、50%、31% 。 • Cutler 等同样证明在双份CBSCT中，DSHA阳性 与移植后患者较低的无进展生存期和总生存期有 关。 • 因此，抗HLA抗体阳性是影响患者临床预后的主 要因素之一，抗HLA抗体筛查可尽早提示患者的 预后情况。