1-奥美沙坦独特机制独特ARB

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认识肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）
2
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解读奥美沙坦独特作用机制
奥美沙坦独特ARB，更强效降压
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作用途径相同—阻断AngII结合AT1受体
肾素－血管紧张素－醛 固酮系统(RAAS)
ARB有所同:
血管紧张素原
肾素
ACEI:抑制血管紧张素转 化酶的作用
血管紧张素 I
胰蛋白酶，组织蛋白 酶 G, 糜蛋白酶
在WT小鼠心脏组织，奥美沙坦对ACE2/Ang1-7/MAS轴的长期影响较其他ARB更高 体外培养的心肌细胞中，仅奥美沙坦和坎地沙坦可影响ACE-AngII-AT1轴及 ACE2/Ang1-7/MAS轴，且奥美沙坦影响更高
ACE2/GAPDH (相对浓度)

*P<0.05 vs. 载体; #P<0.05 vs. MS+载体; *P<0.05 vs. 假手术组 ; #P<0.05 vs. 生理盐水; &P<0.05 vs. MS+坎地沙坦 &P<0.05 vs.替米沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 一项研究，旨在比较临床中广泛应用的几个ARBs，包括奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙 坦、厄贝沙坦，在压力超负荷后心脏重塑中，对ACE-AngII-AT1轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的影响。 17
存在风险的患者数 标准治疗组 强化治疗组

一项多中心、随机对照、开放性研究，纳入来自100家美国及波多黎哥临床中心的9361例患者，旨在观察与标 准治疗(SBP降至<140mmHg)相比，强化降压治疗(SBP降至<120mmHg)是否降低心血管事件和全因死亡
NNT：预防1例主要终点事件发生所需治疗病例数
标准治疗组
25%
强化治疗组
HR (95%CI) 0.73(0.60-0.90) P = 0.003
标准治疗组
27%
累积风险
累积风险
主要终点事件发生率 标准治疗组 2.19%/年 强化治疗组 1.69%/年
强化治疗组
NNT=61
NNT=90
存在风险患者数 标准治疗组 强化治疗组
随访时间 (年)
随访时间 (年)
Ang-(1-5)
3
Fyhrquist F, et al. J Intern Med 2008; 264: 224–236.
RAAS激活在高血压的发生发展中起重要作用
循环中RAS的主要生理作用是维持体液平衡和调节血压 除血循环中RAS外，在局部组织中也存在RAS 局部组织RAS在多种器官中存在，发挥多种功能

一项Tanno-Sobetsu队列研究：纳入无药物治疗的对照组（n=101）和降压药治疗的高血压患者（n=100）， 降压药物包括氨氯地平、硝苯地平、依那普利、氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦，检测尿 ACE2水平 18
Furuhashi M, et al, Am J Hypertens. 2015 Jan;28(1):15-21.
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解读奥美沙坦独特作用机制
奥美沙坦独特ARB，更强效降压
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SPRINT研究：强化降压（目标SBP<120mmHg） 主要终点风险显著降低25%，全因死亡风险显著降低27%
HR (95%CI) 0.75 (0.64-0.89) P < 0.001
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奥美沙坦降压作用超越其他6个ARB
头对头 研究
0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 Oparil 研究 8周
OLM LOS VAL IRB 20 50 80 150
Stumpe研究 12周
OLM LOS 10-20 50-100
Brunner研究 8周
OLM 20 CAN 8
-9.3
-7.8 * -11.6 * -15.4 -12.9
-9.4 ** -11.6 -13.4 -15.3 *
*P<0.05, **P<0.001, ***P<0.0001 vs.奥美沙坦
收缩压变化(mm Hg)
各药物之间比较，P=0.03； 差异与剂量无关(P=0.79)
Redon J, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009 Sep;10(3):147-56. Fabia, et al. J Hypertension 2007;25:1327–1336
循环RAAS
• 通过刺激醛固酮 分泌对钠水进行 重吸收
收缩血管
组织RAAS
• • • • • 肾小球内压增加 蛋白尿 肾小球硬化 血管重塑 动脉粥样硬化
•
血 管 紧 张 素
II
• •
正性肌力作用 致心律失常作用
•
心脏肥厚
长期作用
4
短期作用
Neutel JM. Journal of Human Hypertension. 2004;18:599-606.
奥美沙坦独特ARB： AT1受体0激活
双链+ 咪唑环
4位点 结合
AT1的空间 构型发生 完全顺时 针改变
高浓度AngII或 强机械刺激也 很难或不能激 活AT1受体
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July 14, 2006 Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004
奥美沙坦 独特机制 独特ARB
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解读奥美沙坦独特作用机制
奥美沙坦独特ARB，更强效降压
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肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）构成及功能
近年，随着对RAS系统认识的不断进展，发现RAS不仅存在经典ACE/AngII/AT1这 一损伤轴，还发现ACE2/Ang1-7/MAS这一保护轴
Wang X, et al. J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:180-90.
ACE2/GAPDH (相对浓度)
高血压患者尿ACE2表达
高血压患者（n=100）服用不同降压药>1年，尿ACE2水平
对照组
氨氯地平 硝苯地平 依那普利
氯沙坦
坎地沙坦
缬沙坦 替米沙坦
奥美沙坦
21
SPRINT Research Group, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16.
AT2
• 血管扩张 • 抑制细胞生长 • 细胞分化 • 损伤反应 • 凋亡
6
分子结构不同—独特双链结构
杂环 非杂环
ARB有所不同：
非联苯四咪唑环
联苯四咪唑环
无 羧基
无 羧基
无 羧基
有 羧基
有 羧基
有 羧基
羟基 羧基
有 羧基
Shin-ichiro Miura, et al. Current Hypertension Reviews, 2005,1,115-121. Shin-ichiro Miura, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295. Wienen W, et al.Br J Pharmacol. 1993;110(1)245-52
奥美沙坦与AT1受体的结合力更强
不同ARB与AT1受体的结合力比较
16 14 12 结合力（KD） 10 8
6
4 2 0 奥美沙坦 EXP3174 替米沙坦 缬沙坦 氯沙坦
结合力：奥美沙坦>替米沙坦>缬沙坦>氯沙坦
KD：解离常数；EXP3174：氯沙坦的代谢产物 Miura S, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011;12(1):1-7.
9
奥美沙坦对AT1受体的抑制力更强
不同ARB对AT1受体活性抑制力的比较
100 92
80
IC50(nM) 60 40
20 8
0 奥美沙坦 氯沙坦
16
12
EXP3174
坎地沙坦
抑制力：奥美沙坦 > 坎地沙坦 > 氯沙坦
IC50：半抑制浓度 Koike H, et al. J Hypertens Suppl. 2001 Jun;19(1):S3-14.
J Intern Med 2008; 264: 224–236. Agata J, et al. Hypertens Res. 2006, 29(11):865-74.
16
Santos RA, et al. Exp Physiol. 2008, 93(5) 519-27.
ARB有所不同 各ARB对ACE2/Ang1-7/MAS轴的影响不同
舒张压变化(mm Hg)
荟萃 分析
各药物之间比较，P=0.002； 差异与剂量无关(P=0.11) 14
奥美沙坦密码 2046： 独特结构，独特的ARB
2条侧链
解读奥美沙坦密码 2 0 4 6
AT1 0激活
伸展 伸展
降压优于 其它 种ARB
6
4个结合位点
ARB
15
不但作用于RAAS损伤轴， 还可激活ACE2/Ang-(1-7)/Mas保护轴
临床常用ARB的药代动力学
化学名 氯沙坦 /EXP 3174 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦 血浆半衰期 到达最大疗 效时间（周） 3–6 4 2 2–4 是否经 P450代谢 是 否 是 否 食物影响 代谢途径 ~35% 肾脏, ~65% 肝脏 ~13%肾脏, ~87%肝脏 不适合患者群 服用其他通过 P450代谢的药物 饮食不规律 肝脏损伤
图中氯沙坦的t1/2（解离半衰期）设定为1分钟。 Van Liefde I, et al. Mol Cell Endocrinol. 2009;302(2):237-43.
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AT1受体不易被AngII置换解离、不易被机械牵张解离
奥美沙坦独特ARB：
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血管紧张素转化酶
ACE
缓激肽
ARB:阻断血管紧张素 II与AT1受体结合
血管紧张素 II (AngII)
无活性的激肽
AT1
• 小动脉平滑肌直接收缩 • 去甲肾上腺素↑ • 醛固酮↑ • 水钠潴留↑ • 血容量↑
《Fra Baidu bibliotek科学》第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版; P 253
2 (6 – 9) 6 11 – 15 9
少 有 否 否
~20% 肾脏, 剩余在肝脏
~33% 肾脏, ~67% 肝脏
服用其他通过 P450代谢的药物
无
替米沙坦
24
4
否
少
~1% 肾脏, ~99% 肝脏
肝脏损伤
奥美沙坦
13
2
否
否
35-50% 肾脏, 50-65% 肝脏
无
1. Area Under Curve †Nakashima et al suggests involvement of CYP 2C9, Xenobiotica, June 2005; 35(6): 589-602 2. Current US Package Inserts
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奥美沙坦独特ARB： 与AT1的4个位点紧密结合
奥美沙坦和AT1受体结合示意图
螺旋结构为 AT1受体结构
4个氨基酸分别为 Tyr113，Lys199 His256，Gln257
远距离
棒状结构为 奥美沙坦
近距离
奥美沙坦与AT1 结合点
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THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 28, pp. 19288–19295, July 14, 2006
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奥美沙坦与AT1受体结合的时间更长
不同ARB与CHO-AT1受体细胞的解离动力学
100 不可克服性（%） 80 60 40 厄贝沙坦 20 0 0 替米沙坦 EXP3174 坎地沙坦
奥美沙坦
缬沙坦
氯沙坦
20 40 60 80 分解时间t1/2(min) 100 120
结合时间：奥美沙坦>替米沙坦>缬沙坦>厄贝沙坦>氯沙坦
奥美沙坦升高ACE2表达和活性 奥美沙坦升高 Ang-（1-7）浓度
奥美沙坦独特ARB：
糜酶
Ang-(1-5)

ACE2是一种羧化酶，广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑，催化Ang I 和Ang II 分别生成Ang-(1-9) 和Ang-(1-7) Ang-（1-7）通过与G蛋白偶联的Mas受体发挥扩张血管以及抑制血管平滑肌细胞增殖作用
Liau 研究 12周
OLM 20 LOS 50
Giles研究 8周
OLM LOS VAL 20-40 50-100 80-160
Agabiti-Rosei 研究 12 周
OLM 20 LOS 50
舒张压降幅(mmHg)
-8.2 -7.9 *** -9.9 ** -11.5 *
-8.5 -10.6 *