慢性阻塞性肺疾病的易感基因讲解

∗3568∗

慢性阻塞性肺疾病的易感基因

杨文昊

1,2

,周爱莲

2

(1.广东医学院,广东湛江524000;2.深圳市第五人民医院呼吸内科,广东深圳518000)中图分类号:R563.3 文献标识码:A 文章编号:1006 2084(2010)23 3568 03

摘要:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的疾病,这种气流限制不完全可逆,呈进行性发展。COPD是一种多基因遗传的慢性疾病,是在易感基因基础上,各种外部因素相互作用的结果,现在除个别基因已明确外,大多数基因尚未定论。除了炎性机制外,目前认为还有其他两条途径对COPD的发生发展具有重要作用,即肺内氧化/抗氧化失衡和蛋白酶/抗蛋白酶失衡,通过探讨基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感性的关系,寻找COPD的易感基因,为COPD高危人群的筛选、早期预防和治疗提供理论依据。

关键词:慢性阻塞性肺疾病;易感性基因;基因多态性PredisposingGenesinChronicObstructivePulmonaryDisease YANGWen hao,ZHOUAi lian.

(1.GuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China;2.DepartmentofRespiratoryMed icine,theFifthsPeople!sHospitalofShenzhen,Shenzhen518000,China)

Abstract:Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isadiseasecharacterizedbyairflow limitationthatisnotfullyreversible.Theairflowlimitationisusuallyprogressive.Ithasbeenide ntifiedthatCOPDre presentsacomplexdiseasewithcontributionsfrommultiplegenesandenvironmentalriskfact ors.However,onlyafewofgeneticriskfactorsofCOPDareestablished.Othergeneticriskfacto rsofCOPDareuncer

tained.Besidesinflammatorymechanism,italsohasothertwomechanisms:outofbalancebet weenoxidizingandanti oxidizingandoutofbalancebetweenproteaseandanti proteasewhichdoeffortonthehappeningofCOPD.Thisarticlediscussedwhichpolymorphis msingenehaverelationsonindividualsusceptibilitytothedevelopmentofCOPD,andprovidet heoreticalbasisforselectingthehighdangerouspopulationtopreventearlierandreducetheinci denceofCOPD.

Keywords:Chronicobstructivepulmonarydisease;Susceptiblegene;Genepolymorphism

关系。但是,这种纯合子在

人群中所占比例极低。许多研究在寻找COPD与杂合子基因型的关系。 1 AT基因有正常MM型及异常PIMS/PIMZ/PISS/PISZ/PIZZ,杂合子MS人群 1 AT水平约为正常的80%;而MZ杂合子人群 1 AT水平约为正常的60%;SZ杂合子人群极少见,其 1 AT水平约为正常的40%。ZZ纯和子其 1 AT水平约为正常的

[3]

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmona rydiseases,COPD)是具有气流阻塞特征的慢性支气

管炎和(或)肺气肿,气流阻塞进行性发展,但部分有可逆性,可伴有呼吸道的高反应性。吸烟是COPD的主要危险因素,与呼吸道阻塞有明确的关系。但仅有15%的慢性重度吸烟者发展成为有症状的

[1]

COPD患者。另外,部分患者在儿童时期就发展成

[2]

气流阻塞,COPD的发生有家族聚集现象等。所有这些都表明,在COPD的发病中遗传因素起着重要的作用。这种遗传并不是单一基因作用,而是多个基因相互作用的结果。COPD的发病机制虽然尚未完全阐明,但炎症学说、蛋白酶/抗蛋白酶失衡学说、氧化/抗氧化失衡学说已被广泛接受。

1 与蛋白酶抗蛋白酶失衡有关的基因1.1 1 AT基因 1 AT基因是首先发现也是目前是惟一被肯定的COPD相关基因。 1抗胰蛋白酶是由肝细胞和肺泡巨噬细胞分泌合成的急性反应蛋白,是丝氨酸蛋白酶的抑制因子。该酶的主要作用为抑制中性粒细胞弹力蛋白酶活性。在 1 AT基因变异的个体中,一部分 1 AT被固定在肝细胞的胞质网里,导致血浆 1抗蛋白酶低浓度,由于不能有效保护肺组织免受中性粒细胞弹力蛋白酶的破坏而 1 ATZ20%。deSerres等研究发

现,PIMS杂合体与COPD无

关,PIMZ/PIZZ/PISZ与COPD有关,但不是所有的

[4][5]

PIZZ都发展成COPD。Demeo等考虑调节基因可能在AAT缺陷者发病中起重要作用,研究显示,AAT可增加白细胞介素(interleukin,IL)10从单核细胞释放,限制由内毒素介导的肿瘤坏死因子(tumor

[6]

necrosisfactor,TNF)的释放,IL 10启动子区域基因多态性(rs1800871和rs1800896)在AAT缺陷者发展为COPD中起重要调节作用。1.2 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)是蛋白水解酶大家族一员,MMPs是降解细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)和基底膜必需的酶,几乎能降解ECM的所有成分。现在的研究表明,中性粒细胞弹性蛋白酶不能分解作为肺组织ECM主要成分的∀