药物涂层支架的研究进展

WANG Xiangzhen，LI Dan，AN Yi
Biblioteka Baidu
（ Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Medical College，Qingdao University，Qingdao 266100，Shan-
dong，China）
文章编号： 1004-3934（ 2014） 06-0707-05
第一代 DES 具有早期、中期的安全性和有效性， 但对其长期的安全性仍存在着争论。在对照 DES 及 裸支架的临床试验中，发现 DES 的晚期支架内血栓发 生率几乎是裸金属支架的 2 倍，其中雷帕霉素支架与 裸金属支架 1. 2% vs 0. 6% （ P = 0. 2） ，紫杉醇支架与裸 金属支架为 1. 3% vs 0. 8% （ P = 0. 24） ［7］。DES 血栓 形成与许多因素有关，总结如下： （ 1） 与患者相关： 糖 尿病、低射血分数、药物依从性； （ 2） 与病变相关： 长病 变、分叉病变、急性心肌梗死、小血管等； （ 3） 与临床操 作相关： 放 置 位 置、扩 张 程 度、残 余 病 变、血 管 损 伤； （ 4） 与支架相关： 过敏反应、愈合延迟、内皮化不完全。 尸解及在体研究均显示支架内血栓的形成与内皮化 不完全密切相 关［8］。 第 二 代 药 物 涂 层 支 架 在 第 一 代 的基础上进行改进，支架平台采用钴铬合金材料，在 保证支架支撑 力 及 弹 性 的 同 时，使 支 架 结 构 更 为 纤
佐他莫 司 支 架 由 Metronic 公 司 研 制，商 品 名 为 Endeavor。该支架依 托 于 钴 铬 合 金 支 架 柱 体，提 高 了 支架的 弹 性，使 支 架 小 巧、纤 细，另 外，其 上 涂 覆 新 型 磷酰胆碱聚合物涂层———一种稳定的脂质膜类似物， 类似 红 细 胞，极 大 地 增 加 了 生 物 相 容 性，降 低 了 聚 合 物引起的炎症 反 应，佐 他 莫 司 是 一 种 雷 帕 霉 素 衍 生 物，将 C42 位置上的羟基替换为四唑环，使其具有与雷 帕霉素相似的免疫抑制性能和更强的亲脂性，该特点 使佐他莫司能定位于血管壁，减少了药物向循环系统 的弥散，降低了药物的全身不良反应［9］。佐他莫司通 过与 FKBP-12 蛋白结合，阻断 mTOＲ 的磷酸化，使细 胞停止在 G1 期，进而阻断细胞增殖。佐他莫司的一 系列实验表明佐他莫司洗脱支架具有安全性和有效 性，再狭窄率及靶病变血运重建率较裸金属支架显著 降低，分别为 9. 5% vs 32. 7% （ P ＜ 0. 001 ） ，4. 6% vs 11. 8% （ P = 0. 000 1） ，支架内血栓的发生率与裸金 属支架无 明 显 差 异［10］，较 紫 杉 醇 支 架 降 低［11］。 再 狭 窄率及靶病变血运重建率与雷帕霉素支架相比无明 显优势，甚至略劣于雷帕霉素支架，但在 9 ～ 18 个月内 无支架内血栓出现［12-13］。
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不良心血管 事 件 发 生 率 等 方 面 无 明 显 劣 势［15］。 在 支 架内血栓发生率的研究中，随访 4 年发现依维莫司组 的发生率明显低于第一代药物支架，其中极晚期支架 血栓发生率 降 低 得 尤 为 明 显［16］。 依 维 莫 司 支 架 应 用 于特殊条件中，如糖尿病、小血管及分叉病变患者中， 也显示了优于雷帕霉素支架及紫杉醇支架的安全性 及有效性［17］。
2003 年 4 月和 2004 年 3 月，雷帕霉素洗脱支架 （ Cypher） 和 紫 杉 醇 洗 脱 支 架 （ Taxus） 相 继 获 得 美 国 FDA 认证，正式进入临床应用。尽管第一代药物涂层 支架的发明具有里程碑跨时代的意义，但以现今的标
作者简介： 王向真（ 1990—） ，研究生，主要从事心血管内科临床及介入治疗研究。Email： 1012368578@ qq. com，电话： 15166042385 通信作者： 安毅（ 1965—） ，主任医师，主要从事心血管内科临床及介入治疗研究。Email： any@ medmail. com. cn，电话： 13808961201
细，有利于内皮化，减少支架内血栓风险，聚合物多采 用具 有 高 生 物 相 容 性 的 磷 酸 胆 碱、氟 聚 合 物 等，减 低 了炎症反应，代表支架为佐他莫司洗脱支架和依维莫 司洗脱支架，分别于 2008 年 2 月及 2008 年 7 月被美 国 FDA 批准使用。 2. 3 佐他莫司洗脱支架
佐他莫司具有极高的安全性，但防止再狭窄的能 力却与 PES 持平，甚至略弱于雷帕霉素。为降低再狭 窄率，二代佐他莫司支架 Ｒesolute，提高了药物的释放 周期，采用新颖的 BioLinx 聚合物涂层，表面亲水性聚 合 物 提 供 生 物 相 容 性，核 心 亲 脂 性 聚 合 物 携 载 药 物， 控制药物释放。在全球 Ｒesolute 临床研究中也表明了 Ｒesolute 支架具有可信赖的安全性和有效性、极低的 再狭窄率及靶血管血运重建［14］。 2. 4 依维莫司支架
中图分类号： Ｒ541. 4； Ｒ815
文献标志码： A
DOI： 10. 3969 / j. issn. 1004-3934. 2014. 06. 022
摘要： 冠状动脉支架的应用极大地降低了再狭窄率，使经皮冠状动脉介入治疗有了质的飞越。冠状动脉支架发展至今已多 种多样，其中药物涂层支架应用最为广泛，但药物涂层支架在降低支架内再狭窄的同时存在增加支架内血栓的风险。因此，不断改 进药物支架是目前的研究热点，且药物支架向可降解支架逐渐发展。现就主要的药物涂层支架进行综述，介绍药物涂层支架的发 展过程并大胆预测其发展趋势。
紫杉醇支架与雷帕霉素支架是同一时代的产物， 由 Boston Scientific 公司研制，商品名为 Taxus。紫杉 醇是一种衍生的二萜类化合物，早期应用于卵巢癌及 乳腺 癌，是 一 种 抗 肿 瘤 药 物，主 要 通 过 与 微 管 蛋 白 结 合，促进微管形成，使大量微管非正常地聚合，从而改 变细 胞 骨 架 的 平 衡 状 态，产 生 结 构 的 畸 变，导 致 其 失 去正常的功能，造成细胞分裂受阻于 M 期，从而可以 用来抑制血管 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖，减 少 再 狭 窄 的 发 生。紫杉醇一系列临床试验表明了紫杉醇支架的安 全性及可行性，尤其是紫杉醇—V 和紫杉醇—VI 临床 试验，表明该支架在伴随高危因素的复杂冠状动脉病 变中的优越性［5］。但同时，紫杉醇的抗增殖能力同时 影响支架的再内皮化，并且聚合物的长期存在引起嗜 酸粒 细 胞、淋 巴 细 胞 和 巨 噬 细 胞 的 堆 积，形 成 炎 症 反 应［6］。
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准衡量仍是落后的。 2. 1 雷帕霉素支架
该支架由 Cordis 公司研制，商品名称 Cypher。雷 帕霉素是一种天然的大环内酯类药物，有抗增殖、抗 炎及免疫抑制作用，作用机制为通过阻断细胞周期中 G1 期向 S 期的转录而阻断细胞复制过程，因此可以用 来抑制新生内皮的形成。关于雷帕霉素支架的试验 （ ＲAVEL 试验） 表明，使用雷帕霉素支架的患者一年 后随访造影显示的支架内再狭窄率为 0% ，雷帕霉素 支架与裸金属支架对比试验（ SIＲIUS 试验） 表明了雷 帕霉素的安全性和有效性，其与裸支架的再狭窄率相 比为 3. 2% vs 35. 4%［3］。尽管再狭窄率较裸金属支架 显著下降，但有研究表明支架内血栓的发生率也相应 增高［4］。 2. 2 紫杉醇支架
关键词： 冠心病； 药物涂层支架； 可降解支架
Abstract： The use of coronary stents have greatly reduced the rate of restenosis. Drug-eluting stents are widely used in patients with coronary heart disease. However，their usage increases the risk of stent thrombosis while reducing in-stent restenosis. Therefore，studies are focused on continuing to improve drug-eluting stents. This summary tracks major developments in drug-eluting stents.
依维 莫 司 支 架 由 Biosensors 公 司 研 制，商 品 名 Xience-V。该支架采 用 钴 铬 合 金 制 成 支 架 平 台，进 一 步缩 小 支 架 厚 度，从 而 减 少 暴 露 表 面 积，便 于 内 皮 快 速攀爬，完 成 内 皮 化。 而 聚 合 物 暴 露 面 积 的 减 少，也 降低了炎症反应，聚合物具有较高的生物相容性，可 以缓慢、稳定地释放药物。依维莫司也是一种雷帕霉 素衍生物，作用机制与其类似。FUTUＲE I 试验显示 12 个月截点其安全性和改善晚期管腔丢失率都优于 裸金属支架。一系列随机对照研究，如 COMPAＲE 试 验、EXCELLENT 试验显示依维莫司在抑制管腔丢失、
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药物涂层支架的研究进展
王向真 李丹 综述 安毅 审校 （ 青岛大学附属医院心内科，山东 青岛 266100）
Progress on Drug-eluting Stents
Key words： coronary heart disease； drug-eluting stent； biodegradable stents
1 药物涂层支架概述 20 世纪 70 年代，经皮冠状动脉腔内成形术（ per-
cutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA） 的 成功，开启了冠心病介入治疗的新纪元，此后，介入治 疗历经三个阶段： 单纯球囊扩张阶段、裸支架阶段、药 物支架阶段。早期 PTCA 术后血管弹性回缩和负性血 管重 构 等 原 因，导 致 其 术 后 再 狭 窄 率 居 高 不 下，可 达 30% ～ 50% 。1986 年法国科学家进行了第一例人体 支架 置 入 术，在 冠 状 动 脉 内 植 入 裸 金 属 支 架，改 善 了 再狭 窄，但 因 术 后 平 滑 肌 细 胞 过 度 增 殖，使 支 架 内 再 狭窄发生率维持在 20% ～ 30% 。因此，药物涂层支架 （ DES） 应运而生，成功地抑制平滑肌细胞的过度增殖， 进一步 将 再 狭 窄 发 生 率 降 低 至 5% 左 右［1］。此 后， DES 广泛应用，成为现代经皮冠状动脉支架植入术治 疗的基石。DES 主要由三部分构成，支架平台、药物 载体和药物。金属支架表面的药物载体携带药物，药
物从载体中缓慢释放，在局部维持较高药物浓度，发 挥药理作用。目前支架平台的材料广泛采用钴铬合 金或镍钛合金，相较于之前的 316L 不锈钢支架平台， 合金材料具有更高强度和更高密度，更好的生物相容 性，这 些 优 势 使 设 计 的 支 架 平 台 更 为 纤 细，减 少 血 管 损伤，术中 定 位 准 确，降 低 了 炎 症 反 应［2］。 药 物 载 体 的理想选择是对药物的时间和剂量控释性好，致栓及 致炎性低，目前主要应用磷酸胆碱及各种可降解聚合 物。药物是降低支架内再狭窄的核心，从历史的抗栓 抗炎药物发展 至 抗 平 滑 肌 细 胞 增 殖 药 物，如 雷 帕 霉 素、紫杉醇、佐他莫司等，药物越来越趋向高选择性。 2 第一代及第二代药物涂层支架