激素药物(1)

5α-H时A/B为反式方式骈合， 5β-H时A/B为顺式方式骈合，
依其母核的基本骨架的不 同，可以将甾体激素分成三类 ，即孕甾烷类，雄甾烷类和雌 甾烷类，其基本骨架如上所示 。
依其作用可以将甾体激素分为 性激素和皮质激素，性激素又可 以分为雄性激素和雌性激素，而 雌性激素又有卵泡激素(雌激素) 和孕激素(黄体激素)两种。
戊酸雌二醇（estrdiol 苯甲酸雌二醇
valerate）
（estradiol benzoate
）
B. 非甾体雌激素，即合成代用 品。主要是二苯乙烯类化合物 。代表药物: 己烯雌酚(Diethylstibestrol) ， 只有反式有活性，顺式根本无 活性。
与FeCl3能成色。早期，人 们还不知道A环芳构化的甾体雌 激素化合物。在合成代用品的
他莫昔芬(Tamoxifen)
以乙烯雌酚类为先导物发展起来的
抗雌激素药物，分子中具有二苯乙 烯的基本结构。为顺式。
不同抗雌激素的靶器官具 有明显的选择性，clomifen是 生殖器官，治疗不育症，促排 卵。tamoxifen是乳腺，治疗乳 腺癌，raloxifen是骨骼，治疗 骨质疏松。不同的选择性拮抗 ，导致了人们研究雌激素的受 体亚型。
在体内经睾酮由芳构化酶将A环芳构化 后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷 转化来的。
活性为：雌二醇:雌酮:雌三醇 =100:10:3，可相互转化。
结构改造 活性已经足够，改造的目
的是使用方便，如能口服，长 效，或其他专一用途。
A. 甾体的结构改造
如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用 雌激素成分。17α位乙炔的引入使羟基 的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解 。
B. 同化激素(Anabolic Hormones)
促进肌肉生长，弹力增加， 用于久病体弱者。引入4, 9α-X 或去19-Me如苯丙酸诺龙；
A环1-2位引入双键，C2含氧 基团如羟甲烯龙 (Oxymetholone)
或引入骈环如司坦 唑醇(Stanozolol)
C. 孕激素样作用 乙炔基睾丸素
1927年从孕妇尿中分出雌酮
后又分离得雌二醇(Estradiol)
1935年分离得到雌三醇(Estriol)
雌二醇以雌烷为母环，以A 环芳香化为特征。 C10无甲基 取代，C3酚羟基具有弱酸性， 与C17β羟基保持同平面，相距 0.855纳米。雌二醇易代谢，作 用时间短，作用弱。因而，口 服无效，作成皮贴剂，霜剂和 栓剂。
孕甾烷类主要有以黄体酮为 代表的孕激素类和以可的松为代 表的肾上腺皮质激素类，雄甾烷 类主要是睾丸酮为代表的雄性激 素类，雌甾烷类主要是雌二醇为 代表的雌激素类。由此可见，上 述两种概念并非完全对等。
一、雌激素(Estrogens) 即卵胞激素，为动物卵
胞产生的一类激素。与孕激素一 起完成性周期，妊娠和授乳等作 用，临床用于缺乏症、性周期障 碍、避孕和癌症的治疗。
二、雄性激素和蛋白同化激素 (Androgens and Anabolic agents)
维持和发育: 第一性征(生 殖如输精管、精囊、阴茎和精子 的形成等)和第二性征(副性征或 体征如毛发、声音等)。
雄性激素具备蛋白质同化作 用，即促进蛋白质的合成，抑制 蛋白质的分解代谢，使得雄性变 得肌肉发达，骨骼粗壮。
在此基础上3-OH醚化，特 别是环戊醚化成炔雌醚（ quinestrol），代谢缓慢。
我国合成的尼尔雌醇（nilestriol） ，特点是长效，在体内缓慢脱烷基， 3-羟基化后发挥作用。
雌二醇3或17β位羟基的 酯化产物较常见。成酯后长 效化。如 3-苯甲酸酯，17戊酸酯等。在合成上先成双 酯再水解，因3-酯相对容易 水解。在体内都是水解成雌 二醇后发挥作用。
早期，给公鸡的生殖腺切除 ，公鸡在鸡冠、鸡毛和打鸣等 都发生了改变，给以睾丸提取 物之后可以促进鸡冠的生长。
1889年法国的生理学家发现 ，服用睾丸提取物之后，可以精 力充沛，工作效力提高。中草药 中动物生殖器入药也很常见。
1931年，Butenandt 从15吨男 性尿中提取得15mg雄性酮( Androsterone，)。 1935年David从公牛 睾丸中分离出睾丸素 (Testosterone，睾酮), 其活性更 强，约为前者的6-10倍。前者为后 者的代谢物。
(Ethisterone, P367), 又叫妊 娠素，炔孕酮。注射给药活性为 黄体酮的1/3，口服为其15倍。
炔孕酮，17α引入乙炔基，雄激素的 活性减弱，而显出雌激素活性。
进展 主要是雄激素受体拮 抗剂和雄激素生物合成抑制剂两 类。用于治疗痤疮，女子男性化 ，前列腺增生和肿瘤等。
激素药物(1)
2020/8/4
结构与分类 甾类(Steroids)通常是由A,
B和C三个六元环及D五元环稠合 而成， 通常存在18，19-两个角 甲基，和17-侧链，其编号如下 所示:
C
D
A
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分子中存在很多手性中心， 从而导致了基团的取向不同，比 如5-H 的取向决定了A/B的骈合方 式，因为环的骈合方式与药物的 活性密切相关，在书写时一定要 明确指明。
丙酸睾酮 testosterone propionate
睾酮在胃肠道不被吸收，制成 丙酸酯后成油溶液肌注有长效。在 体内放出睾酮而起作用。
其结构改造主要集中于三方面: 增强蛋白同化作用 增强雄性作用 强力口服避孕药(如妊娠素)。
A. 增强雄性作用 17β-OH成醚或酯(如丙酸睾酮（
testosterone propionate），或引入 17α-Me(如甲基睾酮)。主要用于雄激 素缺乏症，乳腺增生，乳腺癌，但致 男性化。
时候，发现药理活性的结构专
一性很差。总结出上述规律。 （1946，schueler）。乙烯雌芬 是上市最早，最典型的代表。
C. 雌激素拮抗剂 阻抗性雌激素、三苯乙烯抗
雌激素和芳构酶抑制剂等, 主要 用于纠正生育过程和肿瘤治疗。
三苯乙烯类与受体呈现强而 持久的结合，但不产生雌激素样 作用。如他莫昔芬(Tamoxifen)， 克罗米芬(Chlomiphene) 等。雷 洛昔芬（ralxifene）也归于三苯 乙烯类（P363）。