儿童的药物性肝损伤

儿童的药物性肝损伤

谢新宝王建设

与成人一样，儿童药物性肝损伤（DILI）的诊断也相当复杂，目前没有标准化的诊断方法，需要排除其他原因导致的肝损伤并根据患者在应用和停用可疑药物时的临床表现作出判断。婴儿和儿童对肝毒性药物的敏感程度与成人不同，在某些情况下，儿童中药物代谢途径发育尚未成熟会延缓有毒药物的降解，从而更易发生肝毒性；另外一些情况下，儿童中药物代谢途径发育尚未成熟会抑制有毒代谢产物的产生，从而较少发生肝毒性。

发育药理学

生长发育过程中的变化可显著影响机体对药物的反应。美国儿科学之父Abraham Jacobi早在十九世纪80年代就认识到应根据年龄调整药物用量，他说：“儿科所针对的不是成人的缩影，同样疾病不是简单地缩小体积相应减少剂量，儿童有其自身独立的用药范围和阈值”。考虑到生命早期独特的药效学和药物反应，成人的研究并不总适用于儿童。发育药理学的原则应该应用于我们临床治疗决策中，以往决定儿童用药剂量的方法并不可靠，有可能使不安全和无效的药物治疗应用于儿童。

儿童DILI特点

儿童DILI相对少见，且大多肝损伤轻微，一旦停用相应药物多可自然恢复。但仍有不少药物可导致急性肝衰竭，如对乙酰氨基酚。DILI机制部分是儿童特有的因素，包括（1）药物代谢机制发育不成熟（2）同时应用多种药物（3）基因多态性（4）“特殊的”儿童疾病及儿童自身因素，如饮食、环境、反复病毒感染等。

儿童带给我们的教益

儿童疾病的特殊性为我们提供了更好地认识了DILI机制的独特机会，如有关线粒体病变的先天缺陷（电子转运缺陷和/或β氧化缺陷）可提供深入地认识药物诱导线粒体肝损伤的视角。同样地，毛细胆管转运缺陷使人们认识了一些少见的遗传病，也拓展了对DILI的机制的认识。包括对DILI的遗传易感性和分子机制的认识，如致胆汁淤积药物和雌激素代谢物能抑制毛细胆管胆盐外运泵（BSEP）调节的胆汁酸转运从而导致DILI的发生。

UNOS资料

器官共享网（UNOS）中1990至2002年肝移植资料表明，儿童DILI致急性肝衰竭(ALF)行肝移植者占15％，共41例，可疑药物分别是对乙酰氨基酚（15例）、丙戊酸钠（8例）、丙基硫氧嘧啶（4例）。评价与丙戊酸钠有关的儿童急性肝衰竭时应注意是否有潜在的线粒体肝病。

自PALF研究组资料

儿童急性肝衰竭（PALF）研究组的资料显示，348例儿童急性肝衰竭病因中对乙酰氨基酚所导致的急性肝衰竭占14％，其他药物性急性肝衰竭占5％。但该组患儿49％的ALF原因不能确定，其中可能包括未被诊断的DILI。非对乙酰氨基酚相关ALF仅见于年长儿。不同亚组患者的预后不同，20％非对乙酰氨基酚相关ALF患儿死亡或进行肝移植，但均未表现出肝性脑病的症状。尽管急性肝衰竭罕见，但接受精神镇静药物的患儿药物相关的肝损伤相对常见。

DILI协作网研究资料

DILI协作网约积累了450例患者，18岁以下25例。10岁以下9例（其中6例为女孩），均无其他肝病基础。其中8例患者仅用过一种药物：异烟肼3例，阿奇霉素、阿莫西林、盐酸atomexitine、丙戊酸钠、甲基多巴各1例。1例患者接受过三种药物治疗，包括苯妥英、左氧氟沙星、苯巴比妥。8例为肝细胞损伤型，1例为胆汁淤积性型。值得注意的是8例肝细胞损伤型患儿中4例ANA阳性，且专家认为3例可以明确诊断DILI，4例高度怀疑DILI，2例为可疑DILI。结论

儿童DILI亟待统一定义和诊断标准、命名及评估病因学的方法，并应把儿童特殊的发育药理学及年龄相关的特异质统筹考虑。

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