糖尿病足的分子机制-A

NF-κB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛 参与集体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋 亡以及肿瘤生长等过程。 NF-κB（p50-p65二聚体）静止状态下与抑制蛋白 （IκB）结合成无活性；受体激活后可将IκB激酶（IKK） 激活，IKK使IκB磷酸化，导致IκB与NF-κB解离，NFκB得以活化。活化的NF-κB进入细胞核，作用于相应 的增强子原件，影响多种细胞因子、黏附因子、免疫 受体、急性时相蛋白和应激反应蛋白基因的转录。
分子机制
凋亡基因激活 DF病变与细胞凋亡有密切关系，现已知bcl-2、b ax、 fas、pax-3、CPP32等因子是细胞凋亡的主要调节基因 DF患者体内细胞凋亡因子bax、bc1-2的表达水平要明 显高于在足静脉溃疡患者体内的表达水平 有研究发现：周细胞在持续暴露的高糖环境中并不会 加速其凋亡，而在用培养了内皮细胞后的高糖环境培 养的周细胞的凋亡速度却显著加快。这一实验结果表 明，周细胞的凋亡速度或许与在高糖环境下周细胞和 内皮细胞的相互作用有关，高糖条件下培养的内皮细 胞产生的一些可溶性物质可能对周细胞的加速凋亡起 关键性的作用。
分子机制
免疫因素 研究表明，我国的糖尿病患者多数病因为自身免疫性 疾病，通过对糖尿病患者血清的检测发现，糖尿病患 者血清中存在多种自身抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体、 胰岛细胞抗体、胰岛素抗体，这些自身抗体还能与神 经生长因子发生交叉反应，引起糖尿病患者神经及组 织损伤。 免疫相关蛋白、细胞：免疫球蛋白IgM、IgG和IgA， T淋巴细胞亚型(CD3、CD4、CD8、CD4／CD8)等， 其免疫失衡也可以作为糖尿病足检测的免疫指标
分子机制
研究显示，①溃疡足患者的细胞因子与高危足相比显 著上调；②溃疡足患者有较高的CRP和IL-6，并且足 溃疡程度呈正相关；③CRP和IL-6与IL-8无关；④溃 疡足患者中巨噬细胞炎性蛋白1α、巨噬细胞移动抑制 因子、 IL-10升高，IL-8、单核细胞趋化蛋白1不变。 糖尿病足的发病中，其与微血管的病变高度相关，其 中在糖尿病合并微血管病变的患者中，补体成分C3、 C4水平增高，这就导致具有细胞毒和促炎作用的膜攻 击复合物(MAC)沉积，引起细胞溶解、凋亡、死亡。
DF患者的足部溃疡皮肤和正常皮肤中的精氨酸酶和 一氧化氮合酶以及内皮型一氧化氮合酶的水平要比正 常皮肤中的水平明显升高。 发生糖尿病足的患者中，其内皮细胞依赖性和内皮细 胞非依赖性血管舒张功能已经减退。
分子机制
神经营养因子 营养因子包括神经生长因子（NGF）、神经营养素3(NT-3) 、神经营养素-4 (NT-4) 、神经营养素-5(NT-5) 、胰岛素、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长 因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)和源于神经胶质细胞系统的神经营养 因子(GDNF)等 DF患者胰岛素缺乏及高血糖-山梨醇相关的Schwann 细胞损害，均使 NGF合成减少，影响基因表达调控， 神经微丝、微管mRNA水平下降而合成减少，最终导 致神经轴索营养障碍，再生受损，严重则纤维萎缩、 脱落。
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病因及危险因素
周围神经病变、缺血性血管病变和感染共同 作用的结果。 微循环障碍是病变的重要因素。 吸烟、穿鞋不合适等危险因素。
临床表现
神经病变足病
温暖 皮肤干燥 可触及足部脉搏 有溃疡，但无不适 胼胝存在
缺血性足病
发冷或发凉 萎缩或经常没有汗毛 触不到足部脉搏 触痛或疼痛较常见 跛行或静息痛 抬高时皮肤变白，低 垂时变红
分子机制
多聚合酶（PARP） 多聚合酶（PARP）是一类催化聚ADP核糖化的核酶 ，广泛存在于除酵母外所有真核细胞中，具有修复 DNA损伤、调控基因转录、促细胞分裂和维持染色质 及基因组稳定等生理功能。此外，PARP还被证实参与 心血管疾病、炎症、衰老、肿瘤等病生理过程。 糖尿病的高糖环境可以刺激细胞生成大量活性氧簇 （ROS）和活性氮簇（RNS），攻击DNA造成DNA单 链或双链断裂，从而激活PARP。
分子机制
晚期糖基化终末产物（AGEs） AGEs是过量的糖和蛋白质结合的产物 在DF患者持续的高血糖环境下，某些结构蛋白、功 能蛋白及核酸蛋白会发生非酶糖基化反应产生AGEs AGEs与单核巨噬细胞的表面受体相互作用可以激活 核因子-κB（NF-κB）， 而核因子-kB又可以诱导细胞 黏附分子的基因转录，细胞黏附分子的作用在于能够 聚集并滞留血管内皮下的单核细胞，导致血液黏稠度 增加，易引发早期动脉粥样硬化。
PARP在细胞核内在Asp124和Gly215之间被Caspase剪 切后，使PARP羧基端的催化结构域(89kD)和氨基端的 DNA结合结构域(24kD)相分离，从而使PARP失去其酶 活力。 结果：PARP对于细胞的稳定和存活非常重要，PARP 失去酶活力会加速细胞的不稳定。
分子机制
一氧化氮合酶 人体内NO主要是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸产生 的，一氧化氮合酶是NO产生过程的限速酶。 NO在心血管系统中发挥作用的可能机制是通过提高 细胞中鸟苷酸环化酶（GC）的活性，促进磷酸鸟苷环 化产生环一磷酸鸟苷，使细胞内cGMP水平增高，继而 激活依赖cGMP的蛋白激酶对心肌肌钙蛋白Ⅰ的磷酸化 作用加强，肌钙蛋白c对Ca2+的亲合性下降，肌细胞膜 上K+通道活性也下降，cGMP的蛋白激酶增强，从而 导致血管舒张。
分子机制
糖醛还原酶（AR） 体内葡萄糖首先在多元醇通路中被AR还原成山梨醇 ，山梨醇又在果糖还原酶的作用下形成果糖。 AR的活性随着体内血糖浓度升高而增强，长期高血 糖环境使细胞内山梨醇和果糖含量增多，导致细胞渗 透压升高、细胞水肿。 已有研究表明，AR基因的多态性及ARmRNA水平与 糖尿病足微循环病变有关，亦有临床研究表 明给予 DF患者AR抑制剂有助于糖尿病足微循环病变的治疗。
糖尿病足的分子机制
兰州大学第一医院骨科
谢瑞敏，李想，王勇平
糖尿病足定义
糖尿病足是发生于糖尿病患者，与局部神经异 常和下肢远端外周血管病变相关的足部感染、 溃疡和/或深层组织破坏。 有文献报道糖尿病足患者有25%-44%是神经 性的、10%是缺血性的、45%-60%是神经缺 血性，感染常是最后的共同途径。
糖尿病大血管病变患者血ICAM-1增高可能是由于慢 性糖尿病状态时，高血糖、胰岛素敏感性降低及胰岛 素抵抗等所致的血压增高、血清CRP增高、血管内皮 损伤等原因所致。 ICAM-1与下肢动脉硬化斑块的形成及斑块的稳定性 均有关，间接反映出糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的 严重程度，可能会成为预测糖尿病患者血管病变的有 效因子。 可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）是由表达于细 胞表面的ICAM-1脱落入血液而成（ELISA法、美 国USCNLIFE 公司 提供的试剂盒及美国 BIO -RAD680 型全自动酶标仪检测）
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分子机制
IFN-γ可抑制巨噬细胞脂蛋白脂酶活性，提高细胞内 三酰甘油水平；细胞表面细胞胆固醇清除受体（SRβ1）受IFN-γ刺激下调，使胆固醇排除减少，促进泡 沫细胞形成。 IFN-γ刺诱导中性粒细胞和外周血单核细胞向内皮细 胞的黏附，上调内皮细胞中VCAM-1，ICAM-1， CXCL10，CCL2基因转录，适度增加细胞内E-选择素 和P-选择素，CXCL1，CXCL8，CCL5，COX-2基因 转录，综合作用是促进内皮炎症反应。
分子机制
细胞间黏附分子-1（ICAM-1） ICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，是一种跨膜的 单链糖蛋白，血管内皮细胞、白细胞、上皮 细胞等多 种细胞可以表达ICAM-1，而其中最强的是血管内皮细 胞。 ICAM-1是反映内皮功能障碍的标志物，黏附分子所 介导白细胞粘附和迁移是动脉粥样硬化的最早期病理 改变，可能是大血管病变的基本环节。
分子机制
IL-18 IL-18通过刺激释放了γ-干扰素 (IFN-γ) 导致动脉粥样 硬化的发生 血清IL-18的水平也快速上升，随着血糖的恢复又可 快速恢复，尤其在糖耐量异常者中其IL-18升高的水平 较高。 IFN-γ上调经典II型抗原提呈途径，促进CD4+T细胞 特异肽的活化；IFN-γ刺激后进一步上调专职抗原提呈 细胞及其他细胞表面MHC-II类分子表达，增强抗原呈 递，促进动脉粥样硬化过程中炎症反应。NKT细胞能 识别脂质抗原，IFN-γ可增强 NKT细胞活性，促进细 胞对修饰脂质的吞噬，加速斑块进展 。