2型糖尿病发病机制中遗传标记和分子途径的研究进展

・专题笔谈・

2型糖尿病研究现状及进展

2型糖尿病发病机制中遗传标记

和分子途径的研究进展

班　博,耿厚法

(济宁医学院附属医院,山东济宁272029)

2型糖尿病(T2DM)在全世界广泛流行,严重影响人体身心健康。尽管在过去的几十年中对于T2DM的胰岛素抵抗(I R)研究取得迅速进展,并发现其与营养过度、肥胖及活动减少等环境因素相关,在复杂的基因—环境交互作用中遗传易感性可能反映了个体间的差异;然而,本病分子病理生理机制至今未完全阐明,因此影响了其有效预防和治疗措施的制定。现对T2DM发病中遗传标记和分子途径的研究概述如下。

1　T2DM的危险因素

T2DM的危险因素包括:①遗传及家族史;②围生期环境因素、宫内环境不良、低体质量、肥胖、活动减少、妊娠期糖尿病及高龄。每项危险因素多通过未阐明的机制导致骨骼肌、脂肪组织、肝脏I R和(或)胰岛B细胞功能障碍。

2　T2DM的组织特异性代谢缺陷

2.1　骨骼肌　骨骼肌是人体最大的胰岛素靶器官,故骨骼肌的I R是影响整体糖稳态的最主要因素。高胰岛素—正葡萄糖钳夹试验表明,具有T2DM高危因素的个体早期表现为胰岛素刺激的糖摄取能力降低,伴有下游胰岛素信号传导、候选基因表达和肌肉糖原合成能力减弱。骨骼肌胰岛素受体敲除小鼠可出现葡萄糖耐量异常。

2.2　脂肪组织　脂肪组织是复杂的内分泌组织,可调节人体生理代谢,肥胖患者脂肪过量及脂肪营养不良患者脂肪过少均与I R和T2DM相关。脂肪组织特异性胰岛素受体敲除小鼠的脂肪体积显著减少,血清瘦素升高,提示胰岛素在调节脂肪组织生物学活性方面可能有未被认知的作用。最近发现脂肪组织分泌的视黄醇结合蛋白4(RBP24)与I R有关,正常血糖I R人群血清RBP24升高,与多种代谢综合征的特点一致;通过锻炼后其血清RBP24显著下降,与改善的胰岛素敏感性一致。

2.3　肝脏　肝脏在碳水化合物、蛋白和脂肪代谢中起重要作用,包括糖原合成和糖异生。胰岛素与肝脏胰岛素受体结合后直接作用于肝脏,激活胰岛素信号传递途径,修饰基因表达,抑制葡萄糖产生。啮齿类动物试验结果也支持肝脏在糖尿病(DM)发病中的重要作用,如肝脏胰岛素受体敲除小鼠可发展为I R、糖耐量异常、胰岛素抑制肝糖输出受损及肝脏基因表达模式改变等。

2.4　胰岛　T2DM时,糖脂毒性、炎症介质及高瘦素血症等可导致进展性胰岛B细胞功能缺陷,胰岛B细胞水平的I R 也可导致胰岛B细胞功能受损。B细胞特异性敲除胰岛素受体(B I RK O)小鼠因选择性缺失糖刺激的胰岛素分泌,可发展为糖耐量异常;由于缺乏胰岛素分泌反应是糖特异性的,而其他分泌刺激物(如精氨酸)仍可刺激胰岛素分泌。因此,B I RK O小鼠再现了人类T2DM患者胰岛B细胞功能缺陷的多种特点,并且为“I R同样发生在胰岛B细胞功能障碍本身”的假说提供了依据。

2.5　胃肠道和系统代谢　胃肠道激素除胰升糖素样肽21和促胰岛素多肽外,ghrelin、胆囊收缩素、多肽YY和成纤维细胞生长因子221都是影响系统代谢的重要肠肽,胆汁酸的肠肝循环亦可影响系统代谢。研究表明,胆汁酸可通过调节组织脱碘酶活性而影响细胞内甲状腺激素活性,从而刺激外周能量消耗。

2.6　中枢神经系统(C NS)　研究表明,具有能量摄取、燃料利用、组织特异性和整体代谢调节作用的C NS,在I R发病中起重要作用,CNS内的胰岛素受体信号也可调节整体的代谢水平。研究发现,神经特异性敲除胰岛素受体小鼠可出现肥胖、I R和高胰岛素血症。因此,明确人类大脑是否存在I R 是未来临床研究的热点。

3　T2DM的系统代谢缺陷

3.1　炎症　脂肪组织可能是系统炎症激活的中心位点。研究表明,脂肪细胞可产生T NFα,导致I R;高脂饮食和肥胖可诱导脂肪组织炎症发生,且伴有I L26、单核细胞趋化蛋白21、NF2κB、激动蛋白21和生长反应因子等炎症调节因子生成增加。小鼠模型显示,肝脏NF2κB激活可诱导I R,减弱NF2κB 信号传导可逆转I R。在人类,使用水杨酸盐抑制NF2κB可能是一种新的治疗T2DM及其前期的措施。

3.2　内质网(ER)应激　ER应激可损伤胰岛B细胞功能,其在1、2型DM和Wolf man综合征患者中均可出现。研究表明,小鼠ER伴侣蛋白ORP150或HSP72过度表达可改善I R和糖耐量异常,通过42苯丁酸和牛磺酸熊脱氧胆酸治疗可增强ER反应,并改善胰岛素敏感性。提示ER应激反应易感性升高可能是T2DM的特点之一,减弱其应激可能对T2DM有益。

3.3　线粒体功能障碍　研究显示,T2DM与线粒体氧化活性减弱、基础与胰岛素刺激的ATP合成受损、肌膜下线粒体减少及核编码线粒体基因表达减少相关。动物模型显示,通过靶向性去除凋亡诱导因子,减轻线粒体氧化磷酸化表达和功能,可增加胰岛素敏感性。因T2DM及其前期患者的多种线粒体氧化基因失调由过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α(PGC21α)和PGC21β介导,故T2DM、肥胖及

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I R患者骨骼肌和脂肪组织PGC21α和PGC21β表达均减少。

4　T2DM的发病机制研究方法

4.1　候选基因的遗传分析　目前,在与胰岛素作用相关的肌肉、脂肪及肝脏等靶组织中,已经鉴定了多种候选基因,如编码过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PP ARγ)基因(PP ARG)P12A多态性与胰岛素敏感性相关,其与DM的发病相关系数为1.15～1.50。尽管这种关联关系的分子机制尚未完全阐明,但研究发现PP ARG P12A替换可减少脂肪形成;另外,影响胰岛B细胞功能的基因也被确定为T2DM易感基因,如研究认为ATP敏感性钾通道Kir6.2的E23K多态性与DM发生相关。但总的来说,候选基因鉴定突变位点的方法不是很成功。

4.2　全基因组(W G A)扫描　近年来,W G A研究通过改良的高通量鉴定遗传变异使复杂疾病的分析成为可能。此方法由于与假定的功能或染色体致病位点变异有关、且存在较少偏倚,故存在缺陷(主要与研究设计、对照组及患病个体的鉴定有关)。最近的W G A研究如威康信托基金病例对照协会、糖尿病遗传学倡议、芬兰和美国非胰岛素依赖型糖尿病研究等,为T2DM提供了遗传学基础。研究显示,一些新的T2DM易感基因位点位于或接近S LC30A8(溶质载体家族30第8成员,编码锌转移子)、单倍体阻断环绕造血表达同源异形盒/胰岛素降解酶/驱动蛋白5超家族成员Ⅱ、周期素依赖性蛋白激酶5调节亚单位相关蛋白21、周期素依赖性蛋白激酶抑制子2A/2B、胰岛素样生长因子22mRNA结合蛋白22和FT O(脂肪量和肥胖相关的Fe2+和22酮戊二酸依赖的加氧酶家族)等附近区域。总体上看,几乎所有相关变异均位于非编码区域。提示多种确定的变异位于基因变异附近,可影响胰岛B细胞功能。通过W G A发现的每一个变异,与DM发生的相关性很小。

4.3　基因组方法和线粒体假说　基因组研究对“线粒体假说”提供了强有力的支持,提示线粒体氧化功能障碍在代谢失调、脂质氧化减少和肌内脂质沉积增加等I R中起了重要的作用。微点阵分析方法同样可用于鉴定T2DM患者胰岛功能障碍的候选基因及途径。

5　T2DM的蛋白质组学和代谢组学方法

目前,有关遗传和基因组学方面的研究取得很大进展,包括蛋白质翻译、翻译后修饰及其在靶组织细胞中的信号传递及代谢途径调节等。近期在蛋白质组学技术敏感性和处理能力方面的进展,将促使该项技术更广泛地应用于DM发病机制的研究。血浆和组织样本中代谢产物(包括脂质分析)对人类蛋白质翻译的研究亦将成为一种非常有价值的研究工具。代谢组学分析显示,啮齿类动物I R的特征之一是过量的脂肪酸进入线粒体而不能完全β氧化。

综上所述,近年研究结果显示,遗传和环境因素共同促发T2DM发生。由于在世界范围内肥胖、I R和T2DM依然是影响人类公共健康的主要危险因素,因此,进一步阐明这种复杂疾病遗传和环境因素共同作用的机制,并寻找更有效的预防和治疗措施,显得非常重要。糖尿病视网膜病变的内科防治

现状及研究进展

孙　琳,石小霞

(济宁医学院附属医院,山东济宁272029)

糖尿病视网膜病变(DR)是常见微血管并发症,是糖尿病(DM)患者致盲和视力受损的主要原因。近年来,DM及DR发病率呈上升趋势,已成为世界性难题。DR的发生机制尚未完全明了,其病理基础主要是各种危险因素引起视网膜微血管系统损害,使毛细血管肿胀变形,破坏血—视网膜屏障,引起视网膜渗漏、黄斑水肿,使视力受损;如不及时治疗可形成新生血管,引发玻璃体出血和视网膜脱离,导致失明。目前认为,DR的发生和发展可能与DM病程、血糖、血压及血脂等因素有关。因此,控制血糖、血脂、血压,对延缓DR发生、发展有重要作用。

1　一般治疗

1.1　控制血糖　UKP DS研究证实,良好的血糖控制可明显降低DR发生的危险度,胰岛素治疗能更好地控制血糖。1.2　降低血压　DM合并高血压患者多见,已知血压升高与大血管病变密切相关,但其与微血管病变的关系不容忽视。ABC D(糖尿病患者血压合理控制)试验对DM合并高血压患者加强血压控制并随访5a,结果提示控制中、重度高血压对减少视网膜病变进展有显著意义。

1.3　调脂治疗　研究证实,调脂药对脂蛋白渗出有明显益处,特别是对伴有视力减退的黄斑水肿,降脂治疗更具有临床意义。目前,尚无直接证据表明控制血脂可显著改善DM 患者的视力。

2　药物治疗

2.1　改善微循环　①扩血管及抗凝药物:DR患者多存在脂质代谢障碍及血液流变学异常,扩血管及抗凝药物可有效增加其局部血流量,改善视网膜微循环障碍,控制、延缓DR进展。②导升明:导升明的主要成分为2,52二羟苯磺酸钙,其对导致DR的“三高”因素(即毛细血管通透性、血液高黏滞性及血小板高活性)有明显抑制和逆转作用。

2.2　醛糖还原酶抑制剂　多元醇通路是目前研究最广泛的DM并发症生化基础理论。醛糖还原酶抑制剂通过抑制多元醇代谢途径中的醛糖还原酶可改善多元醇代谢途径的平衡,恢复神经传导速度,防止视网膜组织中蛋白异常渗漏。

2.3　抗氧化剂　研究发现,生育酚、超氧化物歧化酶对处于氧化应激环境中的内皮细胞及周细胞有保护作用,提示氧化应激在DR发病中起一定作用。研究证实,DM存在明显氧化应激,通过产生大量自由基,进而激活磷酸化蛋白激酶C(PKC)、蛋白磷酸酶糖途径,使糖基化终末产物(AGEs)形成增加,导致一系列病理生理改变,引起DM血管神经慢性并发症。褪黑素(MLT)是体内很强的抗氧化剂,其可直接清除体内自由基,或通过提高抗氧化酶活性促进自由基清除;

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