钟礼立吸入抗胆碱能药物治疗儿童喘息性疾病应用进展 - v5

吸入抗胆碱能药物治疗儿童喘息性疾病研究进展与临床实践
湖南省人民医院儿童医学中心
钟礼立
儿童喘息性疾病机制
儿童喘息性疾病是临床儿科常见疾病
儿童喘息性疾病包括：支气管哮喘、毛细支气管炎、其他阻塞性气道疾病（OAD ），属于临床儿科常见的疾病，因儿童气道发育尚未成熟、气道较成人狭窄，发病时常伴随喘息症状。

儿童哮喘
（2010年统计数据发病率为3.02%）
毛细支气管炎 （急性感染，常发生于2岁以下的婴幼儿） 其他阻塞性气道疾病 （以气道的气流受限、气道阻塞为特征疾病谱） Reference 1. Deshpande DA, Dileepan M, Walseth TF, et al. MicroRNA Regulation of Airway Inflammation and Airway Smooth Muscle Function: Relevance to Asthma. Drug Dev Res. 2015 Sep;76(6):286-95. 2.Zorc JJ and Hall CB. Bronchiolitis ：recent evidence on diagnosis and management. Pediatrics, 2010. 125(2): 342-349. 3. Frey U, Barben J, Hammer J. Obstructive air way disease in infants and children. Ther Umsch. 2013 Nov;70(11):669-79. 4.Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):1096-110. 5.全国儿科哮喘协作组，中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所．第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查[J]．中华儿科杂志，2013，51(10)：729-735. 6.中国哮喘儿童家长知信行调查项目组．中国大陆29个城市哮喘患儿病情控制状况及影响因素[J]．中华儿科杂志，2013，51(2)：90-95.
气道狭窄和气流受限是儿童喘息发病基础
喘息发作时气道变化正常气道情况
Reference
1.Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):1096-110.
抗胆碱能药物
ß2-受体激动剂 茶碱
平滑肌细胞 收缩 舒张
cAMP AMP M1
M2
M3 cGMP ATP
GTP
-
- -
+ + -
迷走神经
粘膜下腺
副交感神经
ACh 副交感神经节
气道上皮 C.N.S. ACh ACh M 受体 神经节 喉
食管 传入 感觉神经C 纤维 受体
抗胆碱能药物多重舒张气道、抑制腺体分泌机制
Reference
1. Rogers L. and Hanania NA, Role of anticholinergics in asthma management: recent evidence and future needs. Curr Opin Pulm Med, 2015. 21(1): 103-108.
儿童气道发育尚未成熟，M 受体分布具有明显优势
儿童气道中M受体分布更多，抗胆碱能药物作用更明显
>
Reference
1. Nat Rev Drug Discov. 2007 Sep;6(9):721-33.
2. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012 Dec 1;303(11):L953-5.
3. Lee HK, Lim MY, Bok SM, et al., Age differences in cholinergic airway responsiveness in relation with muscarinic receptor subtypes. Life Sciences, 2007. 81(3): 204-209.
M 2受体为调节抑制性受体，
可抑制M 1、M 3的过度表达
M 1受体起信息传递作用，促进胆碱
能神经反射，从而引起支气管收缩
M 3受体介导乙酰胆碱，使支气管
收缩，粘液
分泌增多
病毒感染致神经调节机制失衡 呼吸道病毒可引起β
肾上腺素能受体功能降低，
2
呼吸道病毒增加气道胆碱能神经敏感性：抑制M2受体功能、M1、M3受体数量增加，亲和力上升，致使气道反应性增高，诱发持续/反复喘息或哮喘
Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA. Curr Pharm Des, 2012,18(21):3061-3085.
病毒感染与M 2受体功能障碍 Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 59-69. ANTIGE CHALLENGE Eosinophils OZONE INSULIN MBP
干扰素
巨噬细胞 神经氨酸酶 病毒
M 2基因表达 M 2
VITAMIN A DEFICIENCY
病毒感染，M 2受体受到抑制
抗胆碱能药更适用于儿童
喘息性疾病的气道高反应性
与β受体通路相比较，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1
幼年个体气道平滑肌M受体高表达，可使其对胆碱能刺激的反应更敏感2
婴幼儿β受体发育不成熟且稀少，反复使用β受体激动剂后气道内β受体数量和敏感性均下降，产生耐受性3
病毒感染时β受体功能下调
1.Life Sciences 2007;81:204-9
2.Med J Aust 2002;177:S64-6.
3.Med J Qilu 2008;23:542-3.
循证医学研究证据表明：抗胆碱能药物能有效舒张支气管
Meta分析结果显示：抗胆碱能药联合SABA较单用SABA舒张支气管更有效；
Refernce
1. Griffiths B, Ducharme FM. Griffiths B, Ducharme FM. Combined inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists for initial treatment of acute asthma in children. Combined inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists for initial treatment of acute asthma in children.
抗胆碱药物-药理作用
异丙托溴铵通过阻断气道M1和M3受体发挥舒张气道的作用
异丙托溴铵选择性阻断M1和M3受体，
发挥舒张气道作用；
Reference
1. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev. 2012,64(3):450-504.
2. Price D, Fromer L, Kaplan A, et al. Is there a rationale and role for long-acting anticholinergic bronchodilators in asthma? NPJ Prim Care Respir Med. 2014 Jul 17;24:1402
3.
异丙托溴铵和噻托溴铵的分子结构决定其为低脂溶性季铵类药物 异丙托溴铵 噻托溴铵
季铵类药物 季铵类药物
具有极性的异丙托溴铵不容易通过血脑屏障进入中枢系统引起中毒；临床采用吸入异丙托溴铵给药方式，儿童用药更安全；
Reference 1.俞善昌, 盛锦云, 陈育智. 复方异丙托溴铵雾化吸入在儿童急性喘息性疾病中的应用. 临床儿科杂志, 2008,26(3):258-261. 2.Tashkin DP, Ashutosh K, Bleecker ER. Am J Med. 1986 Nov 14;81(5A):81-90.
异丙托溴铵吸入途径给药更方便、可以直接作用于支气管和肺 吸入药物10-20%被直接吸入到肺和气道中发挥药效，余下80-90%被吞咽到消化道内缓慢吸收 进入门静脉系统发挥作用；
Reference 1. 2017 GOLD Report, Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2. Goodman and Gilman Manual of Pharmacology and Therapeutics Section IV chapter 36——Pulmonary Pharmacology
Inhaled drug
吸入异丙托溴铵治疗起效迅速、舒张气道作用持久
异丙托溴铵雾化吸入后迅速起效，15min显著改善肺功能，30-60min达最大效应，药效持续时间可
达6~8 小时，舒张气道作用持久；
Reference
1. 2017 GOLD Report, Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
2. 俞善昌, 盛锦云, 陈育智. 复方异丙托溴铵雾化吸入在儿童急性喘息性疾病中的应用. 临床儿科杂志, 2008,26(3):258-261.
3. Tashkin DP, Ashutosh K, Bleecker ER. Comparison of the anticholinergic bronchodilator ipratropium bromide with metaproterenol in chronic obstructive pulmonary disease. A 90-day multi-center study. Am J Med. 1986 Nov 14;81(5A):81-90.
异丙托溴铵治疗儿童喘息性疾病方案
哮喘是儿童最常见的慢性疾病 Reference 1. 2017 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. •哮喘以气道炎症和气道高反应性为主因，所引起的气道痉挛性收缩，具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可逆的呼气气流受限。

哮喘是一种异质性疾病
•呼吸短促、咳嗽、胸闷、喘息等 哮喘的症状具有可变性的特点
儿童哮喘阶梯治疗原则
其他 控制药物
选择 缓解药
物
STEP 1
STEP 2
STEP 3
STEP 4
低剂量 ICS 双倍剂量的 “低剂量”ICS
首选的 控制药物
按需使用SABA （所有儿童）
LTRA
间歇性使用ICS
继续使用 控制药物 或咨询专家
低剂量 LTRA+ICS
增加LTRA 增加ICS 使用频率 增加间歇性ICS
5岁及以下儿童 STEP 1 STEP 2
STEP 3
STEP 4
低剂量 ICS
低剂量 ICS/LABA
按需使用SABA
LTRA 低剂量茶碱
中/高剂量 ICS/LABA
中/高剂量ICS 低剂量ICS+LTRA （或+茶碱）
增加噻托溴铵 高剂量ICS+LTRA （或+茶碱）
5岁以上儿童
考虑使用 低剂量ICS 按需使用SABA 或 低剂量ICS/福莫特罗
STEP 5
增加低剂 量OCS
转诊以增加
治疗
如噻托溴铵，抗-IgE ，抗
-IL5
异丙托溴铵治疗儿童哮喘急性发作时指南推荐方案-GINA 2017
5岁及以下儿童
•中至重度急性发作治疗的第1个小时吸入异丙托溴铵
5岁以上儿童
•轻至中度哮喘可以考虑使用异丙托溴铵控制急性发作期
•重度哮喘急性发作推荐使用异丙托溴铵
推荐剂量
•6-12岁儿童哮喘急性发作期第1小时，推荐吸入异丙托溴铵250μg/次，每
20分钟1次，重症患儿可增加至500 μg/次，每20分钟1次；对6岁以下儿
童，推荐吸入异丙托溴铵250μg/次，每20分钟1次。

噻托溴铵在儿童哮喘缓解期治疗推荐方案-GINA 2017
中高剂量ICS联合LABA治疗仍有哮喘急性发作的患者
•可以增加长效抗胆碱能药物噻托溴铵吸入治疗
噻托溴铵不适用于12岁以下的儿童
雾化吸入噻托溴铵可改善肺功能并延迟重度发作的时间
毛细支气管炎
•又称急性感染性细支气管炎，病毒感染是最常见的病因 •主要发生于2岁以下的婴幼儿，峰值发病年龄为2-6月龄
毛细支气管炎是儿童常见病
•流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷、听诊
呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿哕音 临床表现
•急性炎症、黏膜水肿、上皮细胞坏死、黏液分泌增多，导致细支气管狭窄与阻塞
疾病病理基础
正常细支气管 毛细支气管炎
正常细支气管 正常组织
正常肺泡
正常平滑肌 正常上皮细胞 粘液堆积 组织炎症
上皮细胞坏死
平滑肌收缩，使细支气管狭窄
肺泡塌陷
空气潴留导致肺泡过度充气
毛细支气管炎治疗原则及研究证据
•儿童毛细支气管炎时，可以试验性雾化吸入β2肾上腺素能受体激动剂和/或联合应用抗胆碱能药物。

•研究表明异丙托溴铵联合沙丁胺醇及布地奈德雾化吸入治疗小儿毛细支气管炎提高治愈率
Reference
1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识(2014年版). 中华儿科杂志, 2015,53(3):168-171.
* 所有对照组的治疗措施都对症治疗，包括抗病毒、抗感染、止咳等
异丙托溴铵治疗毛细支气管炎推荐方案
推荐剂量: 250μg/次
喘息性肺炎和喘息性支气管炎属于阻塞性气道疾病
气流受限
小气道 重塑
慢性黏液栓 形成
气道 内壁肿胀
气道异物或气道新生物
急性 支气管痉挛
肺泡弹力 回缩力降低
•以气流受限为主要特征
•气道狭窄或阻塞引起气道阻力增加，伴或不伴有肺泡弹性回缩力的降低，导致肺通气功能不足 喘息性肺炎、喘息性支气管炎 •1. 急性支气管痉挛；2. 气道内壁肿胀；3. 慢性黏液栓形成；4. 小气道重塑；5.气道异物或气道新生物；6. 肺泡弹力回缩力的降低。

病理基础
喘息性肺炎和喘息性支气管炎治疗原则与推荐方案
外界刺激•特异性刺激物
•非特异性刺激物
•病毒感染等气道高反
应
•气道痉挛
•黏膜肿胀
•阻塞气道
治疗目的
•改善气道
阻塞和气
流受限
推荐方案
12岁以下的喘
息性支气管炎
和肺炎儿童，
使用异丙托溴
胺，250 μg/
次，根据病情
可重复给药
临床使用抗胆碱能药时需要注意的问题
1. 指导患者正确用药，注意避免药液或气雾进入眼睛。

雾化液进入眼睛时，如出现眼部并发症，应立即求助医师。

2. 极少数患者吸入抗胆碱能药物后，诱发支气管痉挛，其原因可能是早期制剂中含有的氟利昂抛射剂、防腐剂、气雾温度过低或对药液过敏所诱发。

出现上述不良反应，应立即停用，寻找原因并换用其它替代治疗。

3. 临床疗效欠佳除了思考药物是否针对患儿病情，尚需考虑与雾化技术不规范、药物污染等问题。

雾化吸入治疗时需注意：（1）对痰多、痰液粘稠的患儿做雾化治疗时要严密观察，防止患儿咳痰不畅造成痰窒息。

（2）雾化治疗时患儿咳嗽会减少药物在肺内的沉积，因此一般应鼓励患儿正常呼吸，间断配以深吸气，雾化结束后再鼓励患儿咳嗽。

（3）定期消毒雾化器，避免污染和交叉感染。

（4）定期更换雾化装置，保证有效输出量。

总结
✓儿童喘息的发病基础是气道狭窄和气流受限
✓儿童呼吸系统的生理特点决定抗胆碱能药物儿童用药更具优势
✓雾化吸入抗胆碱能药物起效迅速、疗效确切且不良反应少
✓抗胆碱能药物在儿童哮喘中的应用
✓毛细支气管炎和阻塞性气道疾病的儿童都可获益于抗胆碱能药物治疗
谢谢！。