多基因病的分子遗传学
(医学遗传学)疾病的多基因遗传
基因编辑
通过基因编辑技术，可以修 复与多基因遗传疾病相关的 基因变异，恢复正常基因功 能， 基因的研究，研发药物以针 对特定基因变异，调节基因 活性和蛋白质功能，实现疾 病的治疗。
多基因遗传疾病的预防措施
1 遗传咨询
通过遗传咨询了解家族 历史，评估患病风险， 采取适当的预防措施， 包括基因检测和个性化 的卫生保健方案。
基因检测
基因检测可以帮助确定是否携带与多基因遗传疾病相关的基因变异。通过分析个体的基因序 列，可以预测患病风险和指导治疗。
分子诊断
分子诊断技术可以检测多基因遗传疾病相关的基因表达和蛋白质水平，用于确定疾病的诊断 和监测治疗效果。
多基因遗传疾病的治疗策略
个性化治疗
多基因遗传疾病的治疗需要 考虑个体的基因变异类型和 影响，制定个性化的治疗方 案，提高治疗效果。
疾病的多基因遗传
疾病的多基因遗传机制中的基因作用方式复杂多样，它们相互之间的相互作 用和调控形成了一个复杂的网络。本节将介绍疾病的多基因遗传机制，常见 的多基因遗传疾病，以及多基因遗传疾病的遗传风险因素。
多基因遗传疾病的诊断方法
遗传咨询
遗传咨询是多基因遗传疾病诊断的重要步骤，通过家族史和遗传咨询专家的建议，可以确定 是否进行遗传疾病的基因检测。
相关基因 INS、TCF7L2 ACE、AGT APOB、LDLR
多基因遗传疾病的遗传风险因素
家族史
家族中有患病成员，家族史阳 性表明患病风险增加。
基因变异
环境因素
个体携带与多基因遗传疾病相 关的基因变异，增加患病风险。
不良的生活环境、暴露于有害 物质等环境因素，可能增加患 病风险。
2 健康生活方式
保持健康的生活方式， 包括均衡的饮食、适度 的锻炼、充足的睡眠和 有效的压力管理，可以 降低患病风险。
多基因遗传病-原发性高血压
EH的相关基因研究
1、血管紧张素原（AGT基因） 2、肾上腺素受体（AR基因） 3、G蛋白β3亚单位（GNB3）基因 4、Adducin α亚单位基因
1.血管紧张素原（AGT基因） 人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，
过度表达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原 和血管紧张素Ⅱ水平升高，并诱发高血压，而敲 除该基因则出现低血压。1992年，有学者最先报 道该基因与EH相连锁。此后他们对该基因的15处 变异进行了深入研究，发现位于第2外显子的两处 突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对 照组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关， 并与该基因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A) 突变呈连锁不平衡。迄今已有不同人群的多篇报 道显示该基因与EH相连锁或相关，因此该基因被 认为最有可能成为EH的相关基因。但目前仍有不 一致的研究报道。在中国汉族EH研究中亦为阴性 结果。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步 证实。
四、EH 的分子遗传学研究进展
近年来, 随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应 用, 其遗传机制研究取得了重要进展。
( 一) EH 是 “基因--基因”与“基因--环境” 相互作用 的产物
( 二) EH 遗传机制研究的策略和方法
• (一)EH是“基因--基因”与“基因--环境” 相互作用的产物
人G蛋白β3亚单位基因定位于12p13。 研究显示，EH患者该基因的T825等位基因 频率明显增高，且与EH的左心室肥厚程度 有关。 虽然有一些不一致的报道，但目前认为 GNB3基因突变可以解释一部分EH的发病。
4.Adducin α亚单位基因
多项研究中均发现该基因Gly46ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱTrp多态 性与EH相关，且影响肾排钠功能。但对不 同人群研究结果并不一致。
多基因病名词解释医学遗传学
多基因病名词解释医学遗传学
多基因病名词解释：
多基因病（Multifactorial Disease）：也称复发性疾病，是一类慢性、隐性遗传性疾病，是指由多个遗传因素和外部环境因素相互作用所致，如高血压、糖尿病、冠心病、肥胖等。
在诊断和治疗过程中，医生需要考虑多个因素的作用，以保证治疗的有效性。
多基因病包括了有关细胞信号转导或代谢的遗传失常，通常这类疾病具有复发性、先天性和遗传传递性的特点。
遗传学（Genetics）：也称遗传学，是生物学的一门分支学科，是研究遗传物质（DNA）、遗传变化和遗传规律的科学。
它与其它科学相关，如分子生物学、发育生物学、变异学、细胞生物学、工程生物学，以及其它复杂系统和机制的研究。
遗传学研究的目的是确定生命的基本原理，揭示生命的发展历程，预测未来发展趋势，发现和分析遗传变异的本质，以及探讨遗传病的起源和致病机制，以及通过基因治疗等方法治疗遗传病。
(医学遗传学)疾病的多基因遗传
基因治疗
基因治疗是一种新型的疾病治疗 方式，通过基因的修复和治疗达 到治疗疾病的目的。
深度学习和人工智能
大数据和深度学习为基因组学和 遗传疾病研究提供了新的突破口。
基因的遗传方式
包括常染色体显性遗传、常染色 体隐性遗传、X 染色体遗传、线 粒体遗传等多种遗传方式。
遗传家族史
通过家族史可以了解遗传性疾病 的可能风险，并进行防范和干预。
遗传多形性
基因变异
相同的基因可能在不同人中 发生不同的突变，导致得病 的表型多种多样。
环境因素的影响
环境因素可以影响基因的表 达，导致同样的基因变异在 不同环境中产生不同的表型。
疾病的多基因遗传
遗传性疾病指的是由单个或多个基因的缺失、突变或拷贝数异常引起的疾病。 对于多数疾病，存在遗传多形性，即不同人可能由不同的基因变异所致。多 基因遗传性疾病的特点是受环境和基因的相互作用影响。
疾病的遗传特点
遗传多形性
同一遗传疾病可能由不同的基因 变异所致，或是由于环境因素的 影响、基因与环境的相互作用， 使得表现出的疾病差异较大。
题
在遗传检测和基因干预的 过程中涉及到许多伦理、 社会和法律问题的讨论和 较量。
3 治疗的限制性
目前许多遗传性疾病的治 疗手段较为局限，希望有 更多的基础研究和临床试 验为新的治疗方法提供经 验和依据。
未来发展和研究趋势
基因编辑技术
目前的基因编辑技术如 CRISPRCas9 可以实现精准的基因编辑和 修复，具有广阔的应用前景。
基因-基因和基因-环境 相互作用
不同基因的互作关系和基因 与环境的相互作用也会影响 疾病的表现。
多基因遗传的类型
1
多基因遗传
2
由不同基因的共同作用引起疾病，如糖
分子遗传学与人类疾病研究
分子遗传学与人类疾病研究分子遗传学是研究基因和遗传物质在分子层面上的运作和相互作用的学科。
它不仅涉及基因的遗传机制，更是研究基因和环境之间的相互作用以及基因突变在遗传疾病中的作用。
随着科技的不断发展，分子遗传学在疾病的预防、诊断和治疗方面正发挥着越来越重要的作用。
一、分子遗传学概述分子遗传学是遗传学研究中的重要分支之一，它涉及到DNA的结构和功能，基因表达和基因调控，以及细胞周期和遗传多态性等多个方面的内容。
在人类疾病研究方面，分子遗传学主要应用于遗传疾病的研究，包括单基因遗传疾病以及多基因遗传疾病。
二、单基因遗传疾病研究单基因遗传疾病是由单一基因突变所引起的遗传疾病。
这样的疾病是由一个基因突变所引发的，因此研究起来非常方便。
现如今，对于大部分单基因疾病，已经可以准确地诊断出相关的基因缺陷，并且进行基因诊断，预防和治疗这些疾病。
举个例子，囊性纤维化是一种常见的单基因疾病，它是由CFTR基因突变所引起的，而CFTR基因编码蛋白在身体内的功能是控制细胞膜上的离子通道，调节体内的钠、氯离子平衡和分泌物的形成。
通过对CFTR基因进行研究，可以了解该基因的遗传机制和突变对疾病的影响，进一步为囊性纤维化的应对提供重要的科学依据。
三、多基因遗传疾病研究与单基因遗传疾病不同，多基因遗传疾病是由多个基因一起作用所形成的。
在这种情况下，可能会涉及到基因的相互作用，基因多态性等内容。
例如，糖尿病、心血管疾病、癌症等都是多基因遗传的疾病，它们的发病机制复杂，难以准确识别。
在这种情况下，分子遗传学研究需要结合大量数据信息和统计分析手段，以研究基因之间的相互作用和基因之间的关联。
为了更好地理解这个问题，让我们以糖尿病为例。
糖尿病是一种影响全球成年人口的高度流行病，近年来越来越多的人群受到了其侵害。
分子遗传学在糖尿病中的应用已经取得了重要的进展。
通过对大量谱系样本的基因分析，已经确定了许多与糖尿病相关的基因，例如PPARG、TCF7L2、CDKAL1等等。
遗传性疾病分子诊断技术的研究
遗传性疾病分子诊断技术的研究遗传性疾病是由遗传因素引起的一类疾病，其中大部分疾病是由单个基因突变引起的，称为单基因遗传性疾病。
其余的疾病则称为多基因遗传性疾病。
在这些疾病中，基因的突变会导致蛋白质的功能异常或缺失，从而引起相关的疾病，如肌萎缩侧索硬化症，囊性纤维化等。
可以通过遗传检测技术，早期诊断这些疾病。
分子遗传学是研究个体遗传物质的结构、功能、变异和遗传性疾病发病机制的学科。
在分子遗传学中，分子诊断技术是一项关键的技术，包括PCR、Sanger测序、检测突变基因和类似的技术。
PCR技术是常用的核酸扩增技术之一。
它是以DNA聚合酶为媒介，通过引物二倍体沿模板DNA进行扩增，最终得到目的片段。
这种技术使用广泛，可以用于检测基因型和突变，如囊性纤维病突变检测。
Sanger测序是测定DNA序列的金标准技术。
这种技术的原理是，将DNA片段代入测序装置中的扩增过程中，通过加入不同特定的荧光含量的dNTPs（脱氧核苷三磷酸），以测序。
Sanger序列技术在研究遗传疾病的基因突变时也经常使用。
检测突变基因是单基因遗传病诊断的核心问题。
对于一些常见的单基因遗传病，部分疾病的基因定位和突变规律已被明确。
胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）等基因是有关巨细胞增生症（Gigantism）的遗传突变基因，其突变可以导致疾病发生。
研究发现，通过删除IGF-1R基因可以预防Gigantism的发生。
这种技术为控制疾病发生提供了一种新方法。
除此之外，还有其他分子遗传学技术广泛应用于遗传性疾病的诊断和预测，诸如荧光原位杂交、单细胞测序、功能分析和转录组分析等。
通过这些技术，不仅可以预测单个疾病发病的可能性，还可以填补遗传和保健之间的空白。
虽然分子遗传学技术已经具备了足够的实用性和安全性，但是在使用过程中仍然会存在一些问题和挑战，比如样本提取的困难、误差率高等问题。
这也需要逐步解决。
综上，分子遗传学技术在遗传性疾病的早期诊断、疾病治疗和疾病预防方面发挥着越来越重要的作用。
遗传学-第六章 多基因遗传病1.5h
第六章
露脑畸形
多基因病遗传病
唇腭裂伴 手畸形
脑膜膨出
在人类有些先天畸形和疾病，具有家族倾 向，如果进行系谱分析，又不符合孟德尔 遗传方式，其患者同胞中的发病率约为 1 ～10%，大大低于单基因病中1/2或1/4。 研究表明这类遗传受多对基因控制，称为 多基因遗传病。
多基因遗传的基础是一种性状受多对基因 控制，与单基因遗传不同，这些基因之间 没有显性和隐性之分，而是共显性。
2）发病率有种族差异（见教材p60表6-3）。 3）近亲结婚时，子女的发病风险也增高，但不及常染色
体隐性遗传显著。 4) 同一级亲属的发病风险相同；如患者的父母、同胞和 子女均为一级亲属，其发病风险相同。 5)随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低 （如p60表-4和图6-7)。
第三节 多基因病遗传病发病风险的估计
一种多基因遗传病完全由遗传因素决定（遗传 度=100%）
遗传度为70%～80%时，表明遗传因素起主要作 用,遗传度为30%～40%时，表明环境因素起主要 作用。
遗传率的表示符号是H或h2(计算部分略）
三、 多基因遗传病的特点
1）发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发 病率，但同胞发病率远低于单基因发病率。
3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛， 大多数个体接近中间型，极端个体较少。
极高个体
极矮个体
P
AABBCC
A’A’B’B’C’C’
F1
AA’BB’CC’ 中等身高
F2
ABC A’BC AB’C ABC’ A’B’C
ABC AABBCC
A’BC AA’BBCC
AB’C AABB’CC
ABC’
A’B’C
(医学遗传学)多基因病
某些基因的突变也可能导致多基因病，这些突变可能是自发的，也可能是由环境因素引 起的。
3 环境因素
环境因素，如暴露于毒素、营养不良等，也可能与基因交互作用导致多基因病的发生。
常见的多基因病例子
囊性纤维化
囊性纤维化是一种常见的多基 因病，主要影响呼吸和消化系 统。它可以由多个基因突变引 起。
心脏病
心脏病是多个基因和环境因素 的复杂交互作用导致的疾病。 不同的基因变异可能与心脏病 的不同类型相关。
糖ห้องสมุดไป่ตู้病
糖尿病是一类常见的多基因病， 包括类型1和类型2糖尿病。多 个基因的异常变异与糖尿病的 发生和发展相关。
多基因病的诊断和检测方法
基因测序
通过对患者的基因进行测序， 可以检测出多个基因的异常 变异，用于多基因病的诊断。
通过基因编辑和修复技术，可以尝试
修复多基因病相关基因的异常变异，
以治疗或减轻疾病的影响。
3
遗传咨询和支持
遗传咨询师可以为患者和家族提供遗 传疾病管理的指导和支持，帮助他们 适应和管理多基因病的影响。
多基因病对个体和家庭的影响
个体影响
多基因病可能导致个体在生活、学习和工作方面面临各种挑战，需要适应疾病的特殊需求。
家庭影响
多基因病对家庭成员的心理和经济负担产生影响，需要家庭共同应对，并提供支持和关怀。
未来研究和发展方向
随着科学技术的不断进步，我们对多基因病的理解和治疗方法也在不断发展。 未来，我们可以期待更精准、个体化的诊断和治疗方案的出现。
家族病史
通过收集个体和家族的疾病 历史，可以了解多基因病的 家族遗传情况，为诊断提供 线索。
遗传咨询
遗传咨询师可以通过对患者 和家族的分析来评估多基因 病的风险，并提供相应的诊 断和检测建议。
第六章 多基因遗传病
A’B ’C ’
A A’B B ’C C ’ A’A’B B ’C C ’ A A’B ’B ’C C ’
A B C ’ A A B B C C ’ A A’B B C C ’ A A B B ’C C ’ A A B B C ’C ’ A A’B B ’C C ’ A A B B ’C ’C ’ A A’B B C ’C ’ A A’B B ’C ’C ’ A’B ’C A A’B B ’C C A’A’B B ’C C A A’B ’B ’C C A A’B B ’C C ’ A’A’B ’B ’C C A A’B ’B ’C C ’ A’A’B B ’C C ’ A’A’B ’B ’C C ’ A B ’C ’ A A B B ’C C ’ A A’B B ’C C ’ A A B ’B ’C C ’ A A B B ’C ’C ’ A A’B ’B ’C C ’ A A B ’B ’C ’C ’ A A’B B ’C ’C ’ A A’B ’B ’C ’C ’ A’B C ’ A A’B B C C ’ A’A’B B C C ’ A A’B B ’C C ’ A A’B B C ’C ’ A’A’B B ’C C ’ A A’B B ’C ’C ’ A’A’B B C ’C ’ A’A’B B ’C ’C ’ A’B ’C ’ A A’B B ’C C ’ A’A’B B ’C C ’ A A’B ’B ’C C ’ A A’B B ’C ’C ’ A’A’B ’B ’C C ’ A A’B ’B ’C ’C ’ A’A’B B ’C ’C ’ A’A’B ’B ’C ’C ’
阈值越高，则群体发病率越低。
正态分布曲线中与关系
由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位
《医学遗传学》第六章 多基因遗传病
第六章多基因遗传病多基因遗传病：某些病(高血压、糖尿病、唇腭裂等)患病率超过1%，发病有遗传基础(家族倾向)，也是一种“全或无”性状，但遗传方式不简单的孟德尔遗传，即系谱分析不符合AD、AR、XD、XR的遗传方式，这种疾病的发生不决定于一对等位基因，而是由两对或两对以上基因决定，称为多基因病（polygenic disorders），这类疾病的形成还受到环境因子的影响，称多因子病（multifactorial disorders）。
第一节数量性状的多基因遗传一、数量性状与质量性状1．数量性状：受2对甚至更多对等位基因控制的性状称多基因性状。
2．微效基因：控制数量性状的多对等位基因之间没有显、隐区分，是共显性的，这些基因对该遗传性状的形成作用微小，也称微效基因（minor gene）。
微效基因的作用累加起来可形成明显的表型效应，即累积效应（additive effect）。
3．多基因遗传（polygenic inheritance）：性状或疾病受多对微效基因控制，同时还受环境影响，其遗传方式称多基因遗传或多因子遗传。
4．质量性状（quantiative character）：单基因遗传的性状称质量性状。
数量性状在一个群体中的变异分布是连续的，呈正态分布曲线，大多数人群性状变异近于平均值，极端性状占少数。
如人的身高。
质量性状的变异呈“全或无”的不连续分布。
如白化病。
二、数量性状的多基因遗传数量性状的遗传机制1．由多对微效基因控制。
如人的身高是数量性状，假设有3对基因控制，其表示为AA’、BB’、CC’，则ABC控制人体增高，而A’B’C’则控制人体减低，若在平均身高（165cm）的基础上增高或减低5cm，则具AABBCC基因型的个体身高可达196cm，而AA’BB’CC’的个体则身高只有135cm。
2．微效基因之间遵循分离律和自由组合律。
如一个中等身材个体的基因型是AA’BB’CC’，其形成的配子有ABC、AB’C、AB’C’、A’B C、A’B’C、A’BC’、ABC’、A’B’C’。
多基因遗传——精选推荐
多基因遗传病是一类病因复杂、发病率高的常见病，多发病。
多基因遗传的疾病或性状受控于多对等位基因，也可以说受多个微效基因控制，微效基因没有显性与隐性之分，是共显性的，有累加效应，并受到环境因素的影响。
分析和研究多基因遗传病病因、发病机制、再发风险估计，要考虑遗传因素和环境因素的双重作用。
急性淋巴性白血病(ALL)是在儿童中最为常见的一种恶性肿瘤，在正常情况下应分化为免疫系统细胞（B细胞和T淋巴细胞）的未成熟白细胞停止分化，并快速异常增值，使得血液中机体赖以生存的正常血细胞的数目急剧减少。
在控制一个性状的所有QTL中，通常都存在一个或数个效应较大的QTL，它们能单独解释表型总变异的10~50%甚至更多，当其中一个位置明确的基因座效应达到一定阈值时，即可将该位置处的基因称为主基因。
第二节数量性状遗传的多基因假说在孟德尔遗传规律被重新发现后的二十世纪初，形成了以Bateson W.和Devries H.为首的Mendel学派以及以Pearson K.和WeldonW.F.R.为首的Galton学派，也称为生物统计学派(Biometricians)。
在遗传和进化问题上，Mendel学派认为不连续性变异是重要因素，孟德尔原理可以普遍用于遗传变异的研究，而连续性变异之所以不符合这些规律是因为它是不能遗传的；而Galton 学派则认为连续性变异是可遗传的，是进化的重要因素，在研究上必须采用统计学的方法，而Mendel法则对于连续性变异不适用。
这场争论直到1909年才结束。
该年约翰逊(Johannsen W.L.)发表了“纯系学说(Pure line theory)”，尼尔逊.埃尔(Nilsson-Ehle H.)提出“多基因假说(polygene hypothesis o rmultiple-factor hypothesis)”；这两个理论的建立，标志着数量遗传学的诞生。
Johannsen W.L.从十九个菜豆(Phaseolus Vulgaris)为材料，研究呈连续性变异的种子重量这性状的遗传。
医学遗传学》第六章多基因遗传病
F1
AaBbCc
AaBbCc X AaBbCc
1 6 15 20 15 6 1
ABC
aBC AbC ABc abC Abc aBc
abc
ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abc
F1：一种基因型，一种表现型A。F2：64种基因型，7种表现型。
9
Quantitative Trait
A
22
2. 病情严重程度与发病风险
多基因病中基因的累加效 应还表现在病情的程度上。因为病情 严重的患者必定带有更多的易感基因 ，其父母也会带有较多的易感基因使 易患性更接近阈值。
A
24
一侧唇裂患者 同胞再发风险 2.46%
一侧唇裂患者 +腭裂
同胞再发风险4.21%
两侧唇裂患者 同胞再发风险 5.74%
随机因素＝复杂性状疾病
A
4
Complex Traits
diabetes Obesity
hypertension schizophrenia
cleft palate Intelligence
neural tube defects Most common diseases
A
5
质量性状
Qualitative trait: genetic traits whi ch are present or absent. One has the trait or not.
• The preferential occurrence of a disease gene is associated with specific alleles of linked markers.
• LD is the non-random association between alleles at two loci.
多基因疾病的遗传特点
多基因疾病的遗传特点多基因疾病是一类遗传性疾病，它们的发生与多个基因的作用关系密切。
研究多基因疾病的遗传特点，可以为预防和治疗该类疾病提供重要的理论基础。
1. 多基因疾病的遗传模式与单基因遗传疾病不同，多基因疾病通常不具有明显的遗传模式，而是与环境因素相互作用导致的结果。
但是，在一些多基因疾病中，仍存在一些遗传特征。
比如，亲属间发病率较高，且患病者的同时发病风险也较高。
2. 多基因疾病的遗传异质性多基因疾病的遗传异质性指的是，同一疾病不同患者之间基因表达的差异。
这种差异可能是由于不同基因型的影响，也可能是由于环境因素、生理状态等方面的影响。
了解多基因疾病的遗传异质性，可以为个性化治疗和预防提供依据。
3. 多基因疾病的遗传风险评估多基因疾病的遗传风险评估涉及到多个方面的因素，包括家族史、个人基因型、环境因素等。
现在，有一些基因组学检测技术可以帮助人们了解自己的基因风险，但是这些技术仍面临着许多技术和伦理上的困难。
4. 多基因疾病的遗传控制遗传控制是指采取措施减少或消除多基因疾病的遗传风险。
在现代医学中，已经开发出了一些基因编辑技术，可以在某种程度上减少或消除一些基因突变导致的遗传疾病。
但是，这些技术仍需要进一步的研究和完善，以确保其安全性和有效性。
5. 多基因疾病的治疗目前，多数多基因疾病的治疗仍是以控制症状、预防发作为主。
但是，随着基因组学和精准医学的发展，越来越多的个性化治疗方法将应用到多基因疾病的治疗中。
比如，可以根据病人的基因型选择适合的治疗药物或疗法，以最大限度地减轻患者的疼痛和痛苦。
总之，多基因疾病的遗传特点是复杂而多样的，它与单个基因突变不同，需要更加系统、全面的研究和解答。
未来，基于更深入的遗传学研究和技术进步，预防和治疗多基因疾病的方法将得到更加完善和精准的实现。
遗传性疾病的分子遗传学与诊断
遗传性疾病的分子遗传学与诊断遗传性疾病是指由遗传变异引起的疾病。
在人类基因组计划完成后，人类已识别了许多遗传性疾病的基因。
然而，基因的发现并不意味着疾病的治愈，因为疾病的遗传机制十分复杂。
为了更好地了解遗传性疾病的分子遗传学和诊断方法，本文对此进行了讨论。
一、分子遗传学的基础知识分子遗传学是研究基因及其表达的分子机制的学科。
最基本的分子遗传学概念是基因，基因是生物遗传信息的基本单位。
基因通常由DNA序列编码。
分子遗传学的研究对象包括基因的表达、转录、翻译和调控等方面。
近年来，随着生物技术的发展，分子遗传学越来越广泛地应用于遗传性疾病的诊断治疗。
二、遗传性疾病的分类遗传性疾病可分为单基因遗传疾病和多基因遗传疾病。
1. 单基因遗传疾病是由单个基因所引起的遗传性疾病。
例如，囊性纤维化、酚酞蓝尿症等。
2. 多基因遗传疾病是由多个基因和环境因素共同作用所引起的遗传性疾病。
如糖尿病、癌症等。
三、遗传性疾病的诊断1. 染色体分析诊断染色体分析诊断是利用细胞学技术对人体染色体进行分析，以检测染色体结构和数量上的异常，是目前诊断某些遗传性疾病的主要手段之一。
2. 分子生物学诊断分子生物学诊断主要针对单基因遗传疾病，通过基因测序技术检测特定基因中的突变或缺失，以及疾病基因的扩增等。
例如，红细胞病的检测就是基于分子生物学诊断技术。
3. 产前诊断产前诊断包括羊膜穿刺、脐带穿刺、绒毛活检和羊水穿刺等。
其主要目的是检测出胎儿的染色体异常、单基因突变和母体血型异常等，以尽早采取措施预防或治疗。
四、结论与展望随着分子遗传学的发展，遗传性疾病的诊断方法也在不断改善。
分子遗传学技术的广泛应用，已经使人们对很多遗传性疾病有了更深入的了解，且已经获得了许多有益的成果。
未来，随着更多遗传性疾病基因的发现和治疗方法的改善，遗传性疾病的治愈将会越来越有希望。
(医学遗传学)多基因病
(医学遗传学)多基因病
通过研究多基因病，我们了解了复杂疾病的遗传机制，为诊断和治疗提供了 新的思路。
多基因病的定义
多基因病是由多个基因的遗传变异导致的疾病，其发病与环境因素的相互作用密切相关。
多基因病的类型
1 常见遗传病
如先天性心脏病、遗传 性失聪等。
2 复杂疾病
如糖尿病、高血压等， 受多个基因和环境因素 共同影基因变异解 释。
多基因病的发病机制
【基因互作】
多个基因相互作用导致疾病 的发生。
【环境因素】
环境因素对基因功能的调节 影响疾病的发展。
【遗传突变】
基因突变导致特定疾病的遗 传易感性增加。
多基因病的诊断方法
家庭史和临床表现
通过调查家族遗传史和病人的临床表现进行初步判断。
基因测序技术
利用基因测序技术分析病人的基因组，寻找相关变异。
生化检测
通过测定特定蛋白或代谢物的水平进行辅助诊断。
多基因病的治疗策略
1
精准药物
根据病人的基因组信息，选择适合其基因型的药物进行治疗。
2
基因编辑
利用基因编辑技术对病人的异常基因进行修复。
3
基因治疗
通过植入正常基因来修复异常基因的功能。
多基因病的预防措施
健康生活方式
保持健康饮食、适量运动和良 好的作息习惯。
基因咨询
产前检测
通过基因咨询了解个人的遗传 风险，并采取相应的预防措施。
通过产前基因检测预测胎儿的 遗传疾病风险，进行及时干预。
结论和展望
通过深入研究多基因病，我们将能更好地理解基因与健康之间的关系，为未来的疾病预防和治疗提供更 加精准的方法。
多基因病—多基因遗传病
病例-2
二、遗传因素
与遗传有关的依据：
• 家族史：25%-50% • 近亲结婚 • 遗传度：75% • 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%
病例-2
糖尿病的候选基因
病例-2
核基因
• 胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发
现5个位点的突变与糖尿病发生有关。 • 胰岛素受体基因
• DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与 SP相关；
• DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达， 与感情与思维相关；
• DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能与SP发生相 关。
5-HTRA2
病例-1
• 13q14，基因产物为G蛋白藕联受体 • 分布于带状核、嗅结体、新皮质等 • 目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均
第二节 多基因遗传病
一、易患性与阈值假说
易感性(susceptibility) 易患性(liability)
变异数
60
50
阈值(threshold)
40
30
20
平均值
10
低
高
易患性
μ
σ
68.28 % 95.46 % 99.74 %
图7-6 μ和σ关系图解 （P81）
易 患 性 的 平 均 值 和 阈 值 距 离 与 患 病 率 关 系
• 单胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO， Xp21.3）
病例-1
三、环境因素
病例-1
糖尿病（diabetes mellitus） 病例-2
一、临床表现
• 胰岛素依赖型糖尿病（IDIM） 也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在
简述多基因遗传病的遗传特征
简述多基因遗传病的遗传特征多基因遗传病是指一种由多个基因和环境因素共同决定，表现为遗传性疾病特征的疾病。
它可以是由一个或多个基因缺陷引起的遗传性疾病，也可以是由几个基因的复合缺陷引起的疾病。
因此，多基因遗传病的遗传特征比单基因遗传病更为复杂。
一、多基因遗传病的遗传模式多基因遗传病一般有两种遗传模式，即多种形式的显性遗传和多种形式的隐性遗传。
1、显性遗传显性遗传是指由单个缺陷基因决定的遗传病，其遗传模型是显性单基因遗传。
在显性多基因遗传病中，患者所携带的疾病状态受到两个状态的缺陷基因的共同影响，即当一个缺陷基因不足时，病的特征就不会出现，而当携带两个缺陷基因时，患者就会出现相应的症状。
2、隐性遗传隐性遗传是指由两个健康基因决定的遗传病，其遗传模型是隐性多基因遗传。
在隐性多基因遗传病中，患者所携带的疾病状态受到两个健康基因的影响，即当两个健康基因中只有一个有缺陷时，病的特征就不会出现，而当两个健康基因都有缺陷时，患者就会出现相应的症状。
二、多基因遗传病的遗传结果在多基因遗传病中，一个病人可能会携带几种不同类型的基因缺陷，因此，基因缺陷的组合可以产生不同的多基因遗传病的遗传结果。
其中，最著名的就是全部纯合型，半纯合型和杂合型三种型式，其中纯合型携带两个相同的基因缺陷，半纯合型携带一个可能活跃和另一个失活的基因缺陷，而杂合型则携带一个活跃基因和另一个失活基因的基因缺陷。
三、多基因遗传病的发病多基因遗传病的发病可能是由于遗传因素或环境因素引起的，一般可以分为多种发病机制：1、基因效应由于基因效应，多基因遗传病可以在遗传上转移，从而引起病变和症状出现。
2、环境因素多基因遗传病可能还受到环境和其他因素的影响，从而实现特定症状的出现和发展。
四、多基因遗传病的诊断多基因遗传病的诊断通常是结合临床表现、家族史、遗传学检查等方法，以确定病因和诊断结果。
其中，最常用的是遗传学检查，可以检测携带疾病基因的概率和病人是否携带相应病症特征。
医学遗传学多基因病
（二）遗传度（17）
遗传度或遗传率（heritability）: 由遗传因素造成的性状变异占全部变异的百分比。 一般用百分率（%）表示。 遗传度 100% 70-80% 30-40% 遗传基础 全部 大部分 不显著 环境因素 无 作用较小 重要作用 多基因病 少见 多见 多见
（12）
易患性与发病阈值
易患性的变异呈正态分布：
在一个群体中，大部分个体的易患性都接近平均值，易患性很低 和很高的个体数量都很少。
阈值〔threshold〕：一个个体的易患性高达一定水平，即达到 一个限度即将发病，这个限度称为阈值。代表在一定环境条件下， 患病所必需的最低易感基因的数量。
阈值模型：阈值将群体划分为患者和正常人两个非连续性状。 患者亲属易患性均值比一般人群的均值更接近阈 值，患者亲属的患病率高于一般人群。 （14）
第八章 多基因病(Polygenic Disease)
概念: 由微效基因(或寡基因) 与环境因素相互作用所致疾病。 又称多因子疾病或复杂疾病。
寡基因(oligogene): 对疾病性状起中等作用的基因。 微效基因：作用微小，影响微弱的基因。 加性效应：多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应。 加性基因：指上述微效基因。 多基因遗传或多因子遗传：多基因性状或遗传病的形成即受微效
质量性状变异的分布（4）
120cm(aa) 165cm(AA 或 Aa)
垂体性侏儒与正常人身高
0~5%（aa) 45%~50%(Aa) 100%(AA)
PKU患者、携带者和正常人PAH的活性
二、数量性状（5）
数量性状（Quantitative traits ）:
性状的表型变异呈现连续性，可用一个指标连续度量。不同个体之间的差异 只有数量上的差异。人类的血压，体重，身高、血糖、血脂水平等测量指标 均为数量性状。
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占 90%
发病率：城市近10%；
农村3%。
糖尿病，其遗传机制的复杂性历来
是遗传学家头痛的问题。
from headache to nightmare.
一、当前研究方法： 1、候选基因法
确定一个或数个在糖代谢中起重要作用的酶的基因，
对几种方法作选择时需要考虑的因素： 家系、样本数、经费、已有资源、
研究时间、疾病等。
第三节 糖尿病的分子遗传学
糖尿病（diabetes mellitus，DM)，乃多基因病复杂性 的代表。是继肿瘤、心血管疾病之后第3位严重威胁 人类健康的重大疾病。全世界约有1. 5亿多患者，其研究 已经成为世界性的难题。 可分为： 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）
（四）胰岛素受体基因 胰岛素作用于靶细胞需要胰岛素受体与
之结合。胰岛素受体是一种质膜糖蛋白，
它由连接胰岛素的两个α 亚单位和具有 酪氨酸激酶活性的两个β 亚单位组成。
胰岛素受体基因突变使受体与胰岛素的 结合性降低，产生靶细胞抵抗胰岛素的现象， 这主要是 T2DM 的特征。 总之，胰岛素受体基因突变可导致糖尿病， 但基因的保守性，决定其也不是糖尿病的主要原因。
第二节 多基因病的研究方法
当前对多基因病的研究，主要是 寻找疾病的主基因，或易感基因， 并试图阐明其遗传机制。
主要方法： 关联分析 (association study) 连锁分析 (linkage analysis) 基因组筛查 (genomic scanning) 候选基因研究 (candidate gene study)
三、基因组筛查 (genomic scanning)
是指在不需要事先了解该基因位置、生物学功 能、致病机制的情况下，利用高密度的多态性标记，通 过全基因组扫描，划定与疾病相关的易感区域，再在此 区域内选择适当的多态性标记精细扫描，然后根据连锁 分析的方法，评价疾病与标记物的相关性，从而定位与 疾病相关的染色体区域或致病基因。
（五）葡萄糖激酶（GCK）基因
基因，基因产物为糖蛋白。分别由各亚区α 、β 基因
合成α 和β 链，再形成非共价二聚体。
2、HLA-DR 和 HLA-DQ 与 T1DM 的关联
（1）DR3、DR4、DRw6 DRw8与 T1DM 关联。 （2）DQ基因区与 T1DM 的相关性比DR基因区更强。 例如，0.2%的美国人为 T1DM 所困，而携带DR3 和DR4的白人发病率是正常人的20倍。
在群体或家系中研究这个基因与发病的关系。
研究患者中该基因的编码序列是否有突变；非 编码序列是否有多态性位点与基因调控关联或连锁 （不平衡）。以确认是否致病基因。
பைடு நூலகம்
候选基因有：
醛糖还原酶基因（AR）、 血管紧张素—Ⅰ转换酶基因（ACE）、 血管紧张素原基因（AGT）、 一氧化氮合成酶基因（NOS）、 葡萄糖激酶基因（GCK）、 胰岛素基因、 胰岛素受体基因等。
多基因病的 分子遗传学
唐吟宇
主要内容：
第一节 第二节 第三节
多基因病的一般特征 多基因病的研究方法（重点难点） 糖尿病的分子遗传学
第一节 多基因病的一般特征
一 特征
1、病种多: 如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、哮喘、 高脂蛋白血症、糖尿病、胃及十二指肠溃疡、 精神分裂症、风湿病、癫痫、甲亢、 唇裂、腭裂、先天性心脏病等。
二
概念（易患性与发病阈值）
1、 易患性（liability) 人群中易患性变异：呈正态分布。
2、发病阈值（threshold)： 易患性达到或超过一定的限度后就 会发病，该限度的易患性即发病值。
群体的易患性平均值： 从该群体的发病率作出估计，即群体 发病率是测量易患性平均值的依据。
3、 遗传度 (heritability)
Ⅰ型等位基因：小于600bp
重复40多次
Ⅱ型等位基因：600---1600bp 重复80多次 Ⅲ型等位基因：1600---2470bp 重复160多次
三型基因按孟德尔方式传递，人群中存 在六种基因型：
Ⅰ/Ⅰ Ⅰ/Ⅱ Ⅰ/Ⅲ
Ⅱ/Ⅱ Ⅱ/Ⅲ
Ⅲ/Ⅲ
在欧美（高加索人种），糖尿病患者 Ⅰ型等位基因的频率显著高于对照。
2、遗传标记排除作图法（连锁分析法）
寻找与糖尿病发病相关的分子遗传学标记。
通常对糖尿病家系进行连锁分析，确定或排除 某一区段与糖尿病的尚未知的致病基因连锁。
这是对未知代谢途径研究的有效方法。
以上两种方法，既有区别，也有联系。
I 型糖尿病相关基因位点比较肯定， 主要有：IDDM1—15。 II 型糖尿病相关基因位点正在进行大量 研究，现已报道的阳性重复位点主要有： 20q12-13 、1q21-23 、 12p13、7q21 等。
一、关联分析 (association study) 比较患者组与对照组某遗传标
记出现的频率，从而判断遗传标记
与疾病关系的研究方法。
关联分析，选择与疾病代谢有关的蛋白或酶的 基因作为候选基因，在其位置已知的情况下， 首先选取该基因内部或附近的多态性位点作为遗传标记。 然后进行病例-对照研究，比较病例组与对照组在 遗传标记位点等位基因出现的频率，如果遗传标记 位点的频率在病例组和对照组有显著差异，则该标记 与疾病关联。 对于复杂性状的多基因病，关联分析较连锁分析 更为有效。因为关联分析研究对象是病人和正常人， 无需家系资料；且更容易找出只有微弱效应的基因； 即使显示关联的标记不是造成疾病的变异，但很可能 与变异连锁。因此关联分析更适合于多基因遗传模式。
若差异极为显著，则遗传标记与疾病关联。 表明有三种可能： 1、遗传标记与致病基因座不在一 条染色体上； 2、 遗传标记与致病基因座在一 条染色体上； 3、遗传标记本身即致病基因座（与 疾病的发生机理有直接的关系）。 遗传标记主要是微卫星DNA（STR）和 单核苷酸多态性（SNP）。
二、连锁分析 (linkage analysis)
一外显子上游168bp—258bp之间的顺序为增强 子。该基因区称为IDDM2。
胰岛素是最为保守的生物大分子之一，哺乳
类动物之间的胰岛素基因结构差异很小。 人胰岛素基因突变很少发生在编码区，因此，
胰岛素基因突变不是糖尿病的主要病因。
在胰岛素基因5’侧翼区，在距转录起始点363bp 处，有一个高度变异区（INS 5’HVR），其重复单位 为14bp(ACAGGGGTGTGGGG),可将其作为一个 遗传标记。按此HVR的长度，可将其分为三型等位基因
二、主要候选基因或基因位点
（一） HLA II类抗原基因与 T1DM 的关联
1、HLA基因谱
HLA是多基因家族中的超基因，位于6号染色体短 臂。见示意图。
复等位基因数：
II类基因区有4个亚区，每个亚区的等位基因数
分别是：DP区6个、D区26个、DQ区9个、DR区20个。
一条染色体上的每个亚区内都各有多个α 、β 链
多基因病的易患性由遗传因素 和环境因素共同引起，其中遗传因素 所起作用的相对大小称为遗传度（heritability）。
遗传度提供的其他信息： 若通过患者同胞发病率计算的遗传
度高于其他亲属发病率计算的遗传度， 或者遗传度超过100%，则提示单基因 遗传病的可能性。
三 复发风险的一般规律 1、 遗传度高低； 2 、患者亲属级别：一级亲属的发病率 为群体发病率的开方值; 3、 家庭中患者数量; 4 、患者病情严重程度； 5、 近亲婚配； 6、 性别。
2、发病率高 （群体发病率）：
家庭复发风险比较： 单基因遗传病：25%—50%， 多基因遗传病：1%—10%。 群体发病率比较：
单基因病：低于1/10000， 多基因病：超过1/1000，有些1%—10%。
3、危害性大 （直接危害人类的生存与健康） 4、病因复杂 ( 遗传因素和环境因素）
5、微效性
连锁分析是分析两基因在染色体上相互 关系的方法，通常是应用已知位点的遗传标 记，在患者家系中进行分析，从而确定该致 病基因在染色体上的粗略位置。
连锁分析，是确定两个遗传标记或者更多遗传标记 之间的物理关系，以确定致病基因的位置。它根据生殖 细胞减数分裂时，染色体发生交换和重组的原理，如果 标记与特定基因位于不同的染色体，那么向子代传递时， 它们将会发生自由分离；反之，如果标记与特定基因位于 同一染色体且相距较近，在传递过程中，它们将不会发生 自由分离，而呈现共分离的现象（行为一致）。利用这个 原理，如发现某个标记物与疾病存在（很强的）连锁关系， 则可将疾病相关基因确定在和该遗传标记（非随机）共同 传递的区域。该方法的好处是它将致病基因限定在一个小 的范围内，以便进一步寻找引起疾病的突变。不足之处是， 不能直接发现致病基因，且很难收集到合适的大家系。 所以在探索多基因病相关基因的应用中受到一定限制。
全基因组筛查：选择并使用覆盖23条
染色体上的、密度适当的遗传标记，结合家系
进行分析； 部分基因组筛查：选择并使用覆盖 某一条染色体或其部分区段上的、密度适当 的遗传标记，结合家系进行分析。
四、 候选基因研究(candidate gene study)
基于对代谢途径的认识(已知代谢途径）， 选择关键酶的基因,作为疾病的候选基因, 研究 其编码顺序或非编码顺序与疾病的关系。 即 研究患者中该基因的编码序列是否有基因突变； 非编码序列是否有多态性位点基因与调控关联 或与调控连锁。
确认或排除候选基因是否致病基因。 进而可能克隆疾病基因，用于基因诊断或 药物生产。
综上所述，目前对于多基因病易感 基因的研究，主要有两种方法： 1、候选基因策略的关联分析； 2、全基因组扫描的连锁分析。
比较：对于多基因病而言，关联分析可能
比连锁分析更有效。因为关联分析相对于连锁分 析更易找到只有很微小效应的基因。而且不需要 很难找到的家系。 结论： 关联分析更适合于多基因遗 传的模式。