新药研发过程及项目管理课程.pptx
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• 对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包 括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、 残留杂质情况等。
中试放大
– 打通合成路线
• 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段， 按照设计路线得到各步中间体和终产品；
• 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行 结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为 标志，确认路线是否打通；
• 课题组成员组成及分工
– 课题协调人:原料+制剂 – 课题负责人：原料或制剂 – 课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、
药理毒理监查、临床监查等等
• 课题组成员备案
研发计划及实施
• 课题协调人工作职责
– 建立并逐步完善课题小组 – 制订研发计划 – 组织实施：直到生产上市，至少6批 – 全过程监督管理 – 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交
• 总结本季度工作
• 自我总结评价
• 部室主管评价
• 激励制度：弹性业绩考核
技术资料的审查
• 课题组成员 • 部室负责人 • 原料/制剂负责人 • 总协调人 • 注册事务部：形式审查 • 质量管理部：技术总监
原料药研究
原料药研究内容
• 工艺开发 • 中试放大 • 工艺验证 • 质量研究及质量控制
– 杂质限度研究
• 按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以 下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。
• 样品制备和使用：
– 精制工艺
• 终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残 留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求 合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、 吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每 一环节所去除的杂质种类或目的。
工艺开发
– 路线设计
• 查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构； • 对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比
较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可 控、操作简易、便于工业化。
– 工艺参数研究
• 以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、 稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段， 对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、 压力、时间等进行优化；
– 起始原料
• 外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间 体和粗品，以便于分析人人员需按步骤提供反应 原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析， 以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总 结。对单杂大于0.5%，并在下步发生转化的杂质， 必须解析其结构，推测并验证转化途径。
• 粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉 末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加 工成具体粒度。
• 样品检验和杂质追踪：
– 样品首次送检
• 送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根 据反应物料平衡方程式开发分析方法；
• 送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等 基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进 行初步研究。
– 盐、晶型和粒度研究
• 1.1类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度 研究结果，确定拟开发的盐。
• 对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进 行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服 难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求， 对粒度进行控制；
• 晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅 拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型；
制备粗品、小试 样品和精制品
实验室放大
车间放大
申报临床
批临床
生产临床样品用 原料药
申报生产 批生产
药学研究流程图
制剂研发
处 处方 方工 工艺 艺研 研究 究 小试样品试制
车间放大 申报临床
批批临临床床 生临产床临床试样验品 申报生产
批生产
全过程： 质量研究
研发项目管理
组织机构
药物研究院
项
质注
医
药
• 过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、 设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间 体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。
– 杂质制备
• 在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制 备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或 主要降解杂质，应优先制备；
• 杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制 备、破坏分离纯化制备。
– 该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、 能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。
– 本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否 适应、技术能力能否达到等。
– 该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支 等。
– 整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部） – 批准立项
课题组成立
新药研发过程及项目管理
正大天晴 顾红梅
提纲
一、研发流程及项目管理 二、药学研究及管理
– 原料药研究 – 制剂研究 – 质量研究
三、正大天晴研发管理制度简介
新药研发流程
以化学药为例
临床前研究 (GLP)
临床研究 (GCP)
工业化生产 (GMP)
申报临床 申报生产
两报两批
原料药研发
项目启动
合成路线确立
• 根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺 优化方案。
质量研究与质量控制
– 过程控制和杂质谱分析
• 在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质 追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立 和完善过程控制；
• 杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的 杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析；
科 研
目 量册学理 管
发 管事事事 理
展 理务务务 办
部
部部
部
部
公 室
南京研究所
吸 氘博共
连云港研究所
入 送
药
中
心
代 药 物 中 心
士 后 工 作
建 实 验
站室
化
学 部
制分中
剂析药 部部室
新 药 筛 选 室
生 物 药 物 室
植生
化化 室室
化化 学学 12 部部
分
析 部
制
剂 部
立项调研
– 该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情 况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机 会。
接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移 等等。
课题组会议
• 课题组成立，制订研究计划 • 着手准备申报资料 • 质量标准形成初稿 • 申报资料基本成型 • 申报资料最终定稿（召开全体会议） • 收到补充资料通知 • 课题遇到问题
季度任务目标管理
• 课题组制订季度计划
部室负责人汇总
批准计划
个人制订计划
中试放大
– 打通合成路线
• 参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段， 按照设计路线得到各步中间体和终产品；
• 通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行 结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为 标志，确认路线是否打通；
• 课题组成员组成及分工
– 课题协调人:原料+制剂 – 课题负责人：原料或制剂 – 课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、
药理毒理监查、临床监查等等
• 课题组成员备案
研发计划及实施
• 课题协调人工作职责
– 建立并逐步完善课题小组 – 制订研发计划 – 组织实施：直到生产上市，至少6批 – 全过程监督管理 – 合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交
• 总结本季度工作
• 自我总结评价
• 部室主管评价
• 激励制度：弹性业绩考核
技术资料的审查
• 课题组成员 • 部室负责人 • 原料/制剂负责人 • 总协调人 • 注册事务部：形式审查 • 质量管理部：技术总监
原料药研究
原料药研究内容
• 工艺开发 • 中试放大 • 工艺验证 • 质量研究及质量控制
– 杂质限度研究
• 按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以 下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。
• 样品制备和使用：
– 精制工艺
• 终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残 留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求 合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、 吸附、过滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每 一环节所去除的杂质种类或目的。
工艺开发
– 路线设计
• 查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构； • 对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比
较，设计或选择合成路线，要求避开专利、成本可 控、操作简易、便于工业化。
– 工艺参数研究
• 以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、 稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段， 对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、 压力、时间等进行优化；
– 起始原料
• 外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间 体和粗品，以便于分析人人员需按步骤提供反应 原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析， 以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总 结。对单杂大于0.5%，并在下步发生转化的杂质， 必须解析其结构，推测并验证转化途径。
• 粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉 末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加 工成具体粒度。
• 样品检验和杂质追踪：
– 样品首次送检
• 送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根 据反应物料平衡方程式开发分析方法；
• 送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等 基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进 行初步研究。
– 盐、晶型和粒度研究
• 1.1类新药需对成药的盐进行研究，根据生物利用度 研究结果，确定拟开发的盐。
• 对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进 行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服 难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求， 对粒度进行控制；
• 晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅 拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型；
制备粗品、小试 样品和精制品
实验室放大
车间放大
申报临床
批临床
生产临床样品用 原料药
申报生产 批生产
药学研究流程图
制剂研发
处 处方 方工 工艺 艺研 研究 究 小试样品试制
车间放大 申报临床
批批临临床床 生临产床临床试样验品 申报生产
批生产
全过程： 质量研究
研发项目管理
组织机构
药物研究院
项
质注
医
药
• 过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、 设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间 体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。
– 杂质制备
• 在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制 备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或 主要降解杂质，应优先制备；
• 杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制 备、破坏分离纯化制备。
– 该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、 能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。
– 本公司对该产品生产的适应情况。如：生产能力是否 适应、技术能力能否达到等。
– 该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支 等。
– 整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部） – 批准立项
课题组成立
新药研发过程及项目管理
正大天晴 顾红梅
提纲
一、研发流程及项目管理 二、药学研究及管理
– 原料药研究 – 制剂研究 – 质量研究
三、正大天晴研发管理制度简介
新药研发流程
以化学药为例
临床前研究 (GLP)
临床研究 (GCP)
工业化生产 (GMP)
申报临床 申报生产
两报两批
原料药研发
项目启动
合成路线确立
• 根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺 优化方案。
质量研究与质量控制
– 过程控制和杂质谱分析
• 在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质 追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立 和完善过程控制；
• 杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的 杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析；
科 研
目 量册学理 管
发 管事事事 理
展 理务务务 办
部
部部
部
部
公 室
南京研究所
吸 氘博共
连云港研究所
入 送
药
中
心
代 药 物 中 心
士 后 工 作
建 实 验
站室
化
学 部
制分中
剂析药 部部室
新 药 筛 选 室
生 物 药 物 室
植生
化化 室室
化化 学学 12 部部
分
析 部
制
剂 部
立项调研
– 该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情 况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机 会。
接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移 等等。
课题组会议
• 课题组成立，制订研究计划 • 着手准备申报资料 • 质量标准形成初稿 • 申报资料基本成型 • 申报资料最终定稿（召开全体会议） • 收到补充资料通知 • 课题遇到问题
季度任务目标管理
• 课题组制订季度计划
部室负责人汇总
批准计划
个人制订计划