乳腺癌相关成纤维细胞的研究进展
乳腺癌间质成纤维细胞α-SMA表达的意义
乳腺癌间质成纤维细胞α-SMA表达的意义徐继;张岩;何治军【摘要】目的探讨乳腺癌间质成纤维细胞α-平滑肌肌动蛋白(α-CSMA)在乳腺癌浸润机制中的作用以及与乳腺癌预后的关系.方法通过免疫组化的方法检测α-SMA在乳腺癌及正常乳腺组织间质中的表达,结合5年随访资料分析α-SMA表达与浸润性导管癌预后的关系.结果α-SMA在原位癌间质成纤维细胞和早期浸润性导管癌表达阳性率分别为12.5%(2/16),42.9%(9/21),两者差异有统计学意义(P＜0.05);α-SMA在浸润性导管癌间质与原位癌及早期浸润癌表达差异均有统计学意义(P＜0.01).在浸润性导管癌中,α-SMA在Ⅲ期、Ⅳ期表达阳性率高于Ⅰ期、Ⅱ期,差异有统计学意义(P＜0.05).对68例浸润性导管癌进行生存分析,α-SMA表达阴性组5年生存率高于α-SMA表达阳性组,两者差异有统计学意义(P＜0.05).结论α-SMA与乳腺癌浸润机制有一定关系,可能是影响乳腺癌预后的因素之一.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2010(039)023【总页数】3页(P3195-3196,3199)【关键词】α-平滑肌肌动蛋白;成纤维细胞;乳腺癌【作者】徐继;张岩;何治军【作者单位】江苏省连云港市第二人民医院肿瘤科,222023;江苏省连云港市第二人民医院肿瘤科,222023;江苏省连云港市第二人民医院肿瘤科,222023【正文语种】中文【中图分类】R737.9;R730.43乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，传统观点认为乳腺癌的发生主要是由于腺上皮细胞的异常增殖，近年研究表明，肿瘤细胞的增殖与浸润依赖于肿瘤细胞和其周围间质细胞的复杂的相互作用[1-2]，间质组织在肿瘤的发展中发挥重要的互动作用，成纤维细胞是间质组织中最重要的细胞之一[3]，其功能的变化在促进肿瘤的进展中尤为重要，常常表现为成纤维细胞被激活转化为表达平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)的肌纤维母细胞，促进癌细胞的增殖、浸润和转移[4-5]。
肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发生、发展中的作用
６ ２ ・
・
综述
・
肿 瘤 相关 成 纤 维细胞 在 肿瘤 发 生 、 发 展 中的作肿瘤 细胞和肿瘤问质组成 。 其 中肿瘤问质主
恶性 肿瘤 细胞 ， 从而形成 恶性肿瘤 。有学者把乳腺癌分离 的
要包括免疫 细胞 、 成纤维细胞及血管内皮细胞和细胞 外基质
、
Ｃ Ａ Ｆ的概念及来 源
Ｃ Ａ Ｆ是指肿瘤间质 内一组高度 同源的 、 从肿瘤不 同部位
分 离 出来 的活化的成纤维 细胞 ， 形态呈大梭形 ， 这些 细胞表
达问叶组织 细胞的标志物 波形蛋 白以及平 滑肌细胞 的标志
物 平滑肌蛋 白 、 成纤 维细胞表 面蛋 白、 成纤 维细胞活 化蛋 白
等 。与正常组织成纤维细胞 相比， 其 主要表现为“ 活化型” ， 即
分 泌较多 的细胞 因子 ， 如碱性成 纤维细胞生长 因子 、 血管 内 皮生长因子 、 血小板源性生长因子 、 上皮 生长 因子受体配体 、
白介素 （ Ｉ Ｌ ） 、 集 落刺激因子 、 转化生长因子等。这些分泌 的细
具 有炎症细胞 数 目增多 、 成纤维 细胞活化及 Ｅ Ｃ Ｍ成 分改变 等特点 。 肿瘤 间质 内活化的成纤维细胞被称为肿瘤相关成纤
维细胞（ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ． ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｓ ， Ｃ Ａ Ｆ ） 。Ｃ Ａ Ｆ在肿瘤的
Ｉ Ｌ － ６等激活肿瘤相关巨噬细胞从 而促进肿瘤的侵袭转移 ２ ３ ］ 。 Ｃ Ａ Ｆ趋化免 疫细胞到达肿瘤 部位 ， 促 发炎症反应 ， 参 与局部 肿瘤免疫反应 。 有研究发现 ， 黑色素瘤 、 乳腺癌和结肠癌患者 的辅助性 Ｔ细胞 （ Ｔ ｈ ｅ ｌ ｐ ｃ ｅ ｌ ｌ ， Ｔ ｈ ） １ ７在肿瘤部位 明显升 高 ， 进一步研究发 现 Ｃ Ａ Ｆ可 以趋 化 Ｔ ｈ １ ７ 细胞 到达肿瘤部位 ， 参 与肿瘤 的免疫 反应 。 在我们前期 的研究中也证实 Ｃ Ａ Ｆ可 以 通 过 分 泌 吲 哚 胺 一 ２ ， ３ 一双 加 氧 酶 （ ｉ ｎ ｄ ｏ ｌ ｅ ａ ｍ ｉ ｎ ｅ 一 ２ ， ３ － ｄ ｉ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｉ Ｄ Ｏ） 、 前列腺 素 Ｅ等 抑制免疫 反应 过程 中 自 然杀伤细胞 的激 活和作用 ， 导致 了免疫抑制 ， 并促使肿瘤 生 成 。这说 明了 Ｃ Ａ Ｆ对于肿瘤存活 、 增殖以及侵袭转移具有 促进作用 。此外 ， 不少研究发现 Ｃ Ａ Ｆ可通过分泌表皮生长因 子（ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｅ Ｇ Ｆ ） 、 转化生长 因子 （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍ ｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｔ Ｇ Ｆ ） 等促进肿瘤细胞增殖和发展［ ｚ ６ － ２ ７ ］ 。
FAP-α在乳腺癌中的表达及作用机制研究进展
FAP-α在乳腺癌中的表达及作用机制研究进展段佳佳;陈丽娟;王莹【摘要】成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)属于丝氨酸蛋白酶,具有特殊的生物学特性,是肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞的特异性标志物之一,常常在恶性肿瘤基质成纤维细胞和肿瘤细胞中选择性表达,在正常组织几乎不表达,在肿瘤的发生发展过程中起重要作用.FAP-α具有蛋白酶活性,与其他表面蛋白分子形成分子复合物作用于细胞信号通路,调节多种肿瘤细胞的生长、浸润、转移和复发.表达FAP-α的成纤维细胞在乳腺癌细胞的浸润转移中起重要作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)011【总页数】5页(P2164-2168)【关键词】乳腺癌;成纤维细胞活化蛋白-α;肿瘤微环境;靶向治疗【作者】段佳佳;陈丽娟;王莹【作者单位】应急总医院普外科,北京 100028;应急总医院手术室,北京 100028;首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京 100020【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是女性第一高发癌症，约占癌症总数的30%[1]。
乳腺癌是一组异质性疾病，具有不同的病理学特性、临床生物学特性、流行病学特征及分子特征。
与其他实体肿瘤相比，乳腺癌具有异质性的特征，现代免疫治疗基于“seed and soil”假设将肿瘤治疗的靶目标从肿瘤细胞转向肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)。
TME相当于“soil”，是肿瘤细胞生长、增殖、转移的土壤，而肿瘤细胞相当于“seed”，在适宜的TME中生长、增殖直至转移。
TME由细胞外基质和多种肿瘤基质细胞(成纤维细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、炎症细胞、脂肪细胞及骨髓来源细胞等)共同构成。
癌相关成纤维细胞是TME中最常见的肿瘤基质细胞之一，是活化的成纤维细胞，是肿瘤基质中各类蛋白水解酶、胶原、结缔组织的主要来源。
成纤维细胞活化蛋白-α(fibroblast activation protein-α，FAP-α)是特异性表达于癌相关成纤维细胞表面的一种抗原分子，参与肿瘤的生长、浸润和转移。
肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释
肿瘤相关成纤维细胞的分类-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关成纤维细胞是一类紧密参与肿瘤发展和进展的细胞群体，其在肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗等方面发挥着重要的作用。
成纤维细胞是一种基质细胞，主要分布在结缔组织中，具有合成胶原蛋白、细胞外基质和调节炎症反应等功能。
在肿瘤发展过程中，肿瘤相关成纤维细胞能够与癌细胞相互作用，促进肿瘤的增殖、侵袭和血管生成，同时也能够影响免疫细胞的功能，降低机体对肿瘤的抵抗能力。
随着对肿瘤微环境的研究不断深入，对肿瘤相关成纤维细胞的研究也逐渐受到重视。
成纤维细胞的异质性和功能多样性是研究的重点之一。
肿瘤相关成纤维细胞可以分为多个亚型，根据其表型、功能和来源等特征进行分类。
通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类和研究，可以更好地认识其在肿瘤中的作用机制，并为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路和方法。
本文将对肿瘤相关成纤维细胞的分类进行详细的阐述和总结。
首先，将介绍成纤维细胞的定义和功能，为后续内容的理解奠定基础。
然后，将重点探讨成纤维细胞在肿瘤发展中的作用，包括其对肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成的影响等方面。
最后，将详细介绍不同类型的肿瘤相关成纤维细胞的分类方法，并探讨其在肿瘤研究和临床应用中的意义和潜力。
通过对肿瘤相关成纤维细胞的分类的深入研究，有助于我们更好地认识肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。
同时，通过针对特定类型的肿瘤相关成纤维细胞的干预，可以实现对肿瘤微环境的调控，达到更好的治疗效果。
因此，对肿瘤相关成纤维细胞的分类研究具有重要的理论和实践意义。
1.2文章结构1.2 文章结构本文将依次介绍肿瘤相关成纤维细胞的分类。
首先，引言部分将提供一个概述，简要介绍成纤维细胞在肿瘤发展中的重要作用，并阐述文章的目的。
接下来，正文部分将分为两个主要部分。
第一部分将定义和说明成纤维细胞的功能，包括其在正常生理状态下的作用，以及在肿瘤发展中的特殊功能。
FGFR2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义的开题报告
FGFR2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义的开题报告引言：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生与进展可能涉及多种信号途径和分子变化。
近年来，一些研究表明FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）是一个潜在的乳腺癌靶点。
本文试图探讨FGFR2在乳腺癌组织中的表达及其临床意义，为深入了解乳腺癌的病理生物学机制和寻找新的治疗策略提供参考。
研究背景：FGFR2是一种膜受体，作为成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路的重要组成部分，参与了很多细胞的增殖、分化、迁移和存活等生理过程。
过去几年中，多项研究发现FGFR2在乳腺癌中的异常表达与细胞增殖、侵袭、转移以及预后等方面存在密切关系。
研究目的：本文旨在分析FGFR2在乳腺癌组织中的表达水平和临床意义，为深入了解乳腺癌的发生和发展机制提供新思路，同时为寻找更为精准有效的治疗策略提供参考依据。
研究方法：1.文献调研：通过检索PubMed、Web of Science和CNKI数据库等，收集并筛选出FGFR2与乳腺癌相关的研究文献，并进行分析和综合总结。
2.实验设计：对患有乳腺癌的患者进行组织样本收集和FGFR2表达检测，同时对相应的临床资料进行记录和统计分析，以探究FGFR2在乳腺癌中的表达和其与临床特征的相关性。
研究结果：临床研究发现，FGFR2在乳腺癌组织中明显上调，与Myc和Bcl-2等增殖和抗凋亡相关基因的表达协同作用，表明FGFR2是一个与乳腺癌细胞生长和存活密切相关的关键分子。
对FGFR2高表达患者的临床资料分析发现，其在TNM分期、淋巴结转移、ER/PR表达和患者预后等方面均存在显著差异（P<0.05），提示FGFR2可能是乳腺癌的一个潜在预后标志物。
研究结论：FGFR2在乳腺癌中的异常表达与乳腺癌细胞的增殖、侵袭和预后等方面密切相关。
深入了解FGFR2对乳腺癌发生发展所起的作用及其下游信号通路有望帮助寻找新的治疗策略，提高乳腺癌的治疗效果和患者的生存质量。
基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析
生物技术进展 2024 年 第 14 卷 第 2 期 312 ~ 322Current Biotechnology ISSN 2095‑2341研究论文Articles基于肿瘤相关成纤维细胞基因构建乳腺癌预后预测模型及免疫浸润分析孙莉莉，安外尔·约麦尔阿卜拉，刘富中，布尔兰·叶尔肯别克，迪丽娜尔·叶尔夏提，郭文佳*新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐 830011摘 要：乳腺癌的转移和恶性进展与肿瘤微环境密切相关。
肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts ，CAFs ）是肿瘤微环境中比较重要的细胞，可影响肿瘤的进展及治疗。
从基因表达综合数据库获得乳腺癌单细胞测序数据，对肿瘤微环境细胞进行分簇，再利用WGCNA 识别CAF 相关的关键基因，用该基因在TCGA -BRCA 数据库中构建风险评分模型，进行生存分析、Cox 回归分析、ROC 曲线、构建列线图预测模型性能；通过GO 和KEGG 分析模型相关通路；利用体细胞突变、免疫浸润分析、干性指数分析以及药物敏感性分析探讨风险评分与临床特征及肿瘤微环境的关系。
研究构建了基于10个CAF 基因的乳腺癌预后预测模型，根据风险评分将患者分为高低风险组并进行验证，其中高风险组患者的预后更差，列线图和ROC 曲线也显示模型具有良好的预测效能，乳腺癌病人免疫浸润水平更低、干性指数更高，且高风险组病人对紫杉醇及拉帕替尼这2种药物的敏感性更高。
结果表明，10个CAF 相关基因的风险评分可独立预测乳腺癌的预后及治疗效果，为明确CAF 相关基因在乳腺癌中的作用机制提供了思路，也为乳腺癌易感基因患者的临床个体化治疗提供了理论依据。
关键词：乳腺癌；肿瘤相关成纤维细胞；肿瘤突变负荷；预后模型；免疫浸润DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0161中图分类号：Q75， R737.9 文献标志码：AConstruction of Prognostic Prediction Model of Breast Cancer Based on Tumor -associated Fibroblast Genes and Analysis of Immune InfiltrationSUN Lili ， ANWAIER Yuemaierabola ， LIU Fuzhong ， BUERLAN Yeerkenbieke ， DILINAER Ye ，GUO Wenjia *Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830011， ChinaAbstract ：Metastasis and malignant progression of breast cancer are deeply related to the tumor microenvironment. Tumor -associ‐ated fibroblasts （CAFs ） are comparatively important cells in the tumor microenvironment which have implications on tumor pro‐gression and treatment. We obtained single -cell sequencing data of breast cancer downloaded from gene expression omnibus data‐base ， clustered the cells of tumor microenvironment ， and then used WGCNA to identify the key genes related to CAF ， and con‐structed a risk score model with the genes in TCGA -BRCA database ， and performed survival analysis ， Cox regression analysis ， ROC curves ， and constructed a column line graph to predict the performance of the model. Model -related pathways were analyzed by GO and KEGG. The relationship between risk score and clinical features and tumor microenvironment was explored by somaticmutation ， immune infiltration analysis ， stemness index analysis ， and drug sensitivity analysis. A prognostic prediction modelbased on 10 CAF genes was constructed and validated in accordance with the risk scores. Patients were classified into high - and low -risk groups according to the risk scores ， and the prognosis of patients in the high -risk group was worse ， and the column plot and ROC curve also showed that the model had a good predictive efficiency ， and the immune infiltration level of patients with收稿日期：2023‐12‐13； 接受日期：2024‐02‐27基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金杰出青年科学基金项目（2022D01E27）；新疆维吾尔自治区天池英才项目（2022TCYCGWJ ）。
肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法-概述说明以及解释
肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法-概述说明以及解释1.引言【1.1 概述】本文旨在介绍肿瘤相关成纤维细胞的鉴定方法。
肿瘤是一种常见的疾病，对人类健康产生了极大的威胁。
成纤维细胞作为一种重要的细胞类型，对肿瘤的发生和发展起着重要的调节作用。
因此，准确鉴定肿瘤相关成纤维细胞对于深入研究肿瘤的发病机制以及寻找新的治疗策略具有重要意义。
本文将首先介绍成纤维细胞的重要性，包括其在正常生理条件下的维持组织结构和功能的作用，以及在肿瘤中的调节效应。
接着，将详细介绍目前已经发展出的肿瘤相关成纤维细胞的鉴定方法，包括基于细胞表面标记物的鉴定方法、基于转录组学的鉴定方法以及基于细胞功能的鉴定方法。
每种方法都有其特点和优劣势，因此深入了解这些方法对于进行准确的成纤维细胞鉴定具有重要意义。
最后，文章将总结目前的研究进展，指出肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法在临床治疗和预后评估中的应用前景，并展望未来可能的研究方向。
通过本文的介绍，希望能够增加研究人员对于肿瘤相关成纤维细胞的认识，并为肿瘤的个体化治疗提供新的思路和方法。
总之，本文将以概述的方式介绍肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法，旨在促进对肿瘤发生发展机制的深入理解，为肿瘤的精准诊疗提供新的思路和策略。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以是：文章结构：本文分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分旨在概述本文的内容和目的，并介绍了肿瘤相关成纤维细胞鉴定方法的重要性。
正文部分主要包括成纤维细胞的重要性和肿瘤相关成纤维细胞的鉴定方法。
结论部分对本文进行了总结，并展望了未来可能的研究方向。
引言部分的概述主要介绍了成纤维细胞在生物体内的重要性。
成纤维细胞是一种常见的真核细胞类型，广泛存在于不同组织和器官中，对于维持组织结构的稳定和修复起着重要作用。
然而，肿瘤相关成纤维细胞的功能和特性与正常成纤维细胞存在差异，其在肿瘤发生、发展和治疗中具有重要的调节作用。
因此，准确鉴定肿瘤相关成纤维细胞是探索肿瘤发展机制和开展有效治疗策略的基础。
成纤维细胞活化蛋白在乳腺癌组织的表达特征及临床意义
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乳腺癌相关成纤维细胞对乳腺癌细胞的作用
乳腺癌相关成纤维细胞对乳腺癌细胞的作用胡攀;曾维根;王佳妮;刘仁斌【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2012(39)6【摘要】目的研究乳腺癌相关成纤维细胞(CAFs)对乳腺癌细胞株增殖和乳腺癌干细胞比例的影响。
方法分离和鉴定人乳腺癌相关成纤维细胞和非肿瘤成纤维细胞(NAFs),用无血清培养液培养CAFs和NAFs,收集上清液,分别与乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-468共培养48h,通过细胞计数以及流式细胞术,检测其对乳腺癌细胞增殖和细胞周期的影响;并利用流式细胞术,检测乳腺癌干细胞(CD44+CD24-)的细胞比例。
结果 NAFs和CAFs中表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的细胞比例分别为(6.00±0.57)%、(53.33±2.33)%(P<0.001);培养NAFs和CAFs的上清液对乳腺癌细胞株的增殖和细胞周期没有明显的影响,上清液处理48h 后,MCF-7细胞对照组、NAFs组和CAFs组的G2/M期细胞比例分别为(5.32±0.02)%、(5.63±0.03)%、(6.03±0.03)%(P>0.05);CAFs和NAFs均能诱导乳腺癌干细胞的产生,CAFs组和NAFs组的MCF-7干细胞比例分别为对照组的3.51和1.41倍(P<0.05);MDA-MB-468干细胞比例分别为对照组的4.76和1.35倍(P<0.05)。
结论乳腺CAFs高表达α-SMA,培养CAFs的上清液在体外对乳腺癌细胞的增殖没有明显影响,但能诱导乳腺癌干细胞的产生,提示其可能在肿瘤复发和转移中起重要作用。
【总页数】5页(P649-653)【关键词】乳腺癌;肿瘤相关成纤维细胞;肿瘤干细胞【作者】胡攀;曾维根;王佳妮;刘仁斌【作者单位】中山大学附属第三医院乳腺疾病诊治中心【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.癌相关成纤维细胞来源的CCL7对三阴性乳腺癌细胞增殖与侵袭作用的研究 [J], 韩春勇;张玲;尹健;孙敬岩;刘静;何珊珊;杨冰;殷竹鸣;黄清丰;武莉莉;刘艺洁2.癌相关成纤维细胞通过上调WNT10B促进乳腺癌细胞增殖 [J], 王顺涛;能一全;王君涛;黄韬3.乳腺癌基质成纤维细胞分离培养的优化及对乳腺癌细胞作用的初步研究 [J], 吴潇然4.癌相关成纤维细胞对乳腺癌细胞株MCF-7化疗耐药的影响 [J], 柯萍;袁琳娜;陆宁;郭志琴;张燕萍;邬万新5.癌相关成纤维细胞对乳腺癌细胞株MCF-7耐药基因MDR1、GST-π、TOPO-Ⅱ表达的影响 [J], 徐国勇;柯萍;袁琳娜;陆宁;郭志琴;张燕萍;邬万新因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
小窝相关蛋白在乳腺癌中作用的研究进展
小窝相关蛋白在乳腺癌中作用的研究进展汪百川1，余岳2，李颖曦3，葛洁2，田垚4△摘要：小窝及其相关蛋白与乳腺癌的发生发展密切相关。
小窝外壳蛋白包括Cav-1、Cav-2及Cav-3，其中Cav-1最受关注，其作为抑癌及促癌因子影响乳腺癌细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭以及转移。
Cav-2也具有抑癌及促癌双重作用，其既可与Cav-1结合共表达，也可独自发挥调控作用。
Cav-3在乳腺癌中研究较少，其表达缺失可形成抗肿瘤微环境。
小窝接头蛋白（Cavins ）包括Cavin-1、Cavin-2、Cavin-3及Cavin-4。
Cavin-1可抑制Cav-1诱导的细胞膜小管形成，其在乳腺癌中发挥的具体作用仍存争议。
Cavin-2作为乳腺癌抑制因子，可通过阻断转化生长因子（TGF ）-β信号通路，抑制乳腺癌进展。
Cavin-3在乳腺癌中发挥抑癌功能，而其具体作用机制尚不清楚。
Cavin-4与乳腺癌间关系尚不明确。
关键词：乳腺肿瘤；膜蛋白质类；细胞质膜微囊蛋白；肿瘤转移；Cavins 中图分类号：R737.9文献标志码：ADOI ：10.11958/20203317Research progress of caveolae-related proteins in human breast cancerWANG Bai-chuan 1,YU Yue 2,LI Ying-xi 3,GE Jie 2,TIAN Yao 4△1Anhui Chest Hospital,Anhui Medical University Clinical College of Chest,Hefei 230022,China;2Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin Medical University;3Department of Pathogen Biology,School of Basic Medical Sciences,Tianjin Medical University;4Department ofGeneral Surgery,Tianjin Medical University General Hospital△Corresponding Author and Revisor E-mail:***************.cnAbstract:Caveolae and its related proteins are closely related to the occurrence and development of breast cancer.Caveolins include Cav-1,Cav-2and Cav-3,among which Cav-1is the most concerned.According to different molecular types and stages of breast cancer,Cav-1play a dual role as tumor suppressor and tumor promoter and affect cellproliferation,apoptosis,migration,invasion and metastasis of tumor.Cav-2can also inhibit and promote cancer.Cav-2can not only cooperate with Cav-1,but also play a regulatory role independently.At present,Cav-3is less studied in breast cancer.Alblation of Cav-3can form an anti-tumor microenvironment.Cavins include Cavin-1,Cavin-2,Cavin-3and Cavin-4.Cavin-1can inhibit membrane tubule formation induced by Cav-1,and its specific role in breast cancer remains controversial.As a breast cancer suppressor,Cavin-2can inhibit the progression of breast cancer by blocking TGF -βsignaling pathway.Cavin-3plays an anti-tumor role in breast cancer,but its specific mechanism is still unclear.Therelationship between Cavin-4and breast cancer is still not clear.Key words:breast neoplasms;membrane proteins;Caveolins;neoplasm metastasis;Cavins作者单位：1安徽省胸科医院，安徽医科大学临床学院（邮编230022）；2天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心；天津市“肿瘤防治”重点实验室；乳腺癌防治教育部重点实验室；3天津医科大学基础医学院病原生物学系；4天津医科大学总医院普通外科作者介绍：汪百川（1990），男，硕士，主要从事肿瘤相关研究。
乳腺癌研究进展及未来方向
乳腺癌研究进展及未来方向乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，也是其死亡率最高的癌症类型。
虽然乳腺癌研究已经有了长足的进展，但却依然面临着许多挑战。
本文将对最新的乳腺癌研究进展进行概述，并对未来的研究方向和策略进行讨论。
1. 乳腺癌的分子分类乳腺癌的分子分类是研究的重要方向之一。
2012年，乳腺癌的分子分类被分为四种亚型：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）、激素受体阴性/人表皮生长因子受体2阴性（HR-/HER2-）、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性（HR+/HER2+)和激素受体阴性/人表皮生长因子受体2阳性（HR-/HER2+)。
这种分类方法为临床治疗带来了很大的影响。
现在，新的分子分类方法已经被开发出来，这种方法可以根据乳腺癌的基因表达谱将其分为几种亚型。
这些亚型包括激素受体阳性（HR+）、HER2阳性（HER2+)、三阴性（TNBC）和基底样（basal-like）亚型。
这些亚型之间的分子差异可以在生物学和临床上进行进一步的研究。
2. 免疫细胞在乳腺癌中的作用越来越多的证据表明，免疫系统在乳腺癌的发展和治疗中起着重要作用。
T淋巴细胞和B淋巴细胞是最重要的免疫细胞，它们可以通过产生抗体和杀伤肿瘤细胞来抵御癌症。
近年来，免疫治疗已成为一种重要的癌症治疗方法。
对于乳腺癌，免疫治疗的应用还存在许多挑战。
一方面，乳腺癌的免疫相对不足，导致肿瘤往往可以逃避免疫系统的攻击，从而不容易被杀死。
另一方面，最近已经证实的免疫耐药性限制了乳腺癌患者的治疗选择。
未来的研究也应该关注免疫微环境在乳腺癌发展中的作用。
3. 基因编辑在乳腺癌治疗中的应用目前，基因编辑技术在乳腺癌治疗中的应用还是一个新的领域。
这种技术可以通过修改患者的基因，提高其对治疗的反应，并降低治疗的副作用。
基因编辑技术已经被成功地应用于HER2阳性乳腺癌的治疗中。
HER2基因放大是乳腺癌中最常见的分子异常之一。
研究人员已经利用基因编辑技术，将CAR-T免疫细胞转化成可以针对HER2阳性肿瘤细胞的细胞，这样可以降低患者对放疗和化疗的依赖。
成纤维细胞活化蛋白(FAP)的研究进展
成纤维细胞活化蛋白（FAP）的研究进展?1866?(59—464.[24]KumsawaM,NumazawaS,TaniY,eta1.ERKsignalingmedi. atestheinductionofinflammatoryeytokinesbybufalininhumanmonoeyticceUs[J].AmJPhysiolCellPhysiol,2000,278(3):C50o一508.[25]JingY,WatabeM,HashimotoS,eta1.Cellcyclearrestandpm. teinkinasemodulatingeffectofbufalinonhumanleukemiaML1cells[J].AntlcaneerRes,1994,14(3A):1193—1198.[26]LiuY,Qux,WangP.WT1downregulationduringK562cell MODERNONCOLOGY,Sep.2010.VOI.18,NO.09 differentiationandapoptosisinducedbybufalin[J].ZhonghaaXueYeXueZaZhi,2002,23(7):356—359.[27]AmanoY,ChoY,MatsunawaM,eta1.Increasednuclearexpres—sionandtransaetivafionofvitaminDreceptorbythecardiotonic steroidbufalininhumanmyeloidleukemiacells[J].JSteroidBiochemMolBiol,2009,114(3—5):144—151.[28]LeeDY,YasudaM,YamamotoT,eta1.Bufalininhibitsendo- thelialcellproliferationandangiogenesisinvitro[J].LifeSei,1997,6O(2):127—134.(编校:何蛛)成纤维细胞活化蛋白(FAP)的研究进展张红霞,郭佑民ResearchprogressinfibroblastactivationproteinzHANGHong—xia.GUOYou—minDepartmentofRadiology,BengChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China.【Abstract】Fibroblastactivationprotein(FAP),asurfaceantigenespeciallyexpressedoncarcinomaass ociatedfi—broblasts(CAFs),itisallintegralmembraneserinepeptidase,amemberofthegroupofIIinteg ralserineproteases, whichhasbeenshowntohavedipeptidylpeptidaseandgelatinaseactivity.FAPhasadualfunc tionintumourpro-gression.TheproteolytieactivicyofFAPhasbeenshowntopromotecellinvasivenesstoward stheECMandalsotosupporttumourgrowthandproliferation.OverexpressionofFAPonCAFsanditsspecialend opeptidaseactivityre—presentapotentialtargetfordiagnosisandtreatmentofvariouscarcinomas,makingitfeasible tobeappliedinmolec—ularimaging,oncogenetherapyandimmunotherapyoftargetingtumorceHs.Aseriesofstudi esinvolvingFAPstruc—ture,enzymeactivities,clinicalsignificanceandsoonweresummarized.【Keywords】cancer;fibroblastactivationprotein;carcinomaassociatedfibroblasts ModernOncology2010,18(09):1866—1869【指示性摘要】成纤维细胞活化蛋白(FibroblastActivationProtein,FAP)存在于肿瘤基质成纤维细胞中,在细胞表面发挥作用,是一种膜丝氨酸肽酶,是II型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二肽肽酶及胶原酶活性,在肿瘤的生长中具有双重功能.FAP的蛋白水解酶活性可以增强肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭力,同样也能促进肿瘤的生长和增殖.故以FAP作为靶点的分子成像以及作为肿瘤基质标志物的病理诊断,肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能.近年来对FAP的研究进展进行如下综述.【关键词】肿瘤;JE纤维细胞活化蛋白;成纤维细胞【中图分类号】R730.3【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1672—4992.2010.09.76 【文章编号】1672—4992一(2010)09—1866一o4【收稿日期】【修回日期】【基金项目】【作者单位1【作者简介】【通讯作者】2010一O1—2620lO—o5—20国家自然科学基金资助项目(编号:30900364);北京市科技计划重大项目(编号:~340]010);北京市教育委员会科技计划面上项目(编号:350010920126)首都医科大学附属北京朝阳医院放射科,北京lOOO20张红霞(1985一),河南濮阳人,住院医师,硕士,主要从事肿瘤分子影像学研究.郭佑民(1955一),男,陕西西安人,主任医师,博士生导师,主要从事肿瘤分子影像学研究.E—mail:cjr.guoyoumin@vip.163.eom1研究背景FAP,曾被认为是F19细胞表面抗原,是一种可诱导的细胞表面糖蛋白,它最初是在1986年用单克隆抗体FI9在培养的成纤维细胞中发现的.1994年,F19细胞表面抗原被命名为成纤维细胞活化蛋白(FAP).1990年,一个分子量为170kDa的胶原酶在人类的恶性黑色素瘤细胞株LOX中被识别.1994年,这个170kDa的胶原酶被命名为Seprase.对FAP和Seprase的分子克隆研究发现它们是同一种细胞表面丝氨酸蛋白酶,基因定位于2q23[1I2].为了使本综述清晰,明了,本文将自始至终用FAP来表示这种蛋白酶.2FAP的结构特征和酶特性2.1结构特征现代肿瘤医学2010年09月第1鲞箍具有活性的FAP是一个170kDa的同型二聚体,包括97kDa的两个N末端糖基化的亚单位,(GenBankGI 1888316)一种Ⅱ型穿膜糖蛋白具有一个大的C末端胞外区域.FAP有5个潜在的N一糖基化位点,l3个半胱氨酸残基,3个高度保守的丝氨酸蛋白酶催化区域,一个疏水的跨膜片段和一个小的胞质尾区(6个氨基酸).另外一些研究发现了FAP的血清形式J,溶解形式抗血纤维蛋白酶(Anti—plasminCleavingEnzyme,APCE)[51,FAP的胞外晶体结构. FAP每个亚单位包括:B一螺旋结构区域(氨基酸序列54—492)和a/t3水解酶区域(氨基酸序列27—53和493—760).FAp的催化区域暴露于细胞外环境中,该区域包括起催化作用的丝氨酸($624),它与Asp702和His734组成了催化三联体.FAP保守的丝氨酸蛋白酶基序是G—w—S—Y—G_1].催化三联体定位在13,螺旋结构和B水解酶区域的交界面,它的排列顺序是亲核一酸一基底,是p水解酶区域的特征.这个催化区域是由基本平行的B片通过各个面上的单环连接,围绕着腹侧轨道呈螺旋放射状排列.具有8片"桨叶"的8螺旋结构位于催化三联体的顶端可能对蛋白底物起着"催化门"的作用』.FAP的晶体结构有5个可能的糖基化位点分别定位在天门冬氨酸49,92,227,314和679.4个位于B螺旋结构区,1个位于水解酶区J.糖基化形式使FAP同时有二肽肽酶活性和胶原酶活性,非糖基化形式则无此活性….FAP的活性由亚单位组成的二聚体形式决定,单体无活性.FAP的基因组在几种物种中发现.比如小鼠类及非洲爪蛙类.对于小鼠类的研究在组织中发现了选择剪接和3个特殊的FAP剪接变异体.一个选择性的FAP剪接体在人类的黑色素瘤细胞株LOX中发现,它编码了一个异常的缩短的变异体.剪接变体编码了一个有239个氨基酸分子量为27kDa的多肽,突变型与野生型的FAP的C末端催化区域重叠.FAP的C末端催化区域在不同物种问是高度同源的.2.2酶特性FAP属于转膜丝氨酸肽酶(serineintegralmembrane peptidases,SIMPs)小家族.FAP与二肽肽酶家族成员DPPIV (DPPIV,dipeptidylpeptidaseIV/CD26)具有52%的同源性,同属于S9b肽酶家族(脯氨酰多肽肽酶家族).FAP因此被认为是DPPIV相似基因家族的一员L9].FAP具有两种蛋白水解酶活性.首先是胶原酶活性,其次是二肽肽酶活性【】.FAP的酶活性被活性位点丝氨酸($624)介导,酶谱法分析酶底物特异性,发现FAP可以降解明胶和热的变性的I型胶原和IV型胶原但不能水解层粘连蛋白,纤维结合蛋白,纤维蛋白单体及酪蛋白….DPPIV不具有胶原酶活性,因此可用是否有胶原酶活性鉴别FAP和DPPIV…J.3FAP的组织分布FAP表达于90%以上的上皮性肿瘤的基质成纤维细胞的胞膜和胞浆中,包括结肠癌,乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肺癌(原发的和转移的)D23,同时可短暂的停留于某些正常胎儿问质组织中,持续存在于上皮性肿瘤和一些肉瘤的活化基质中,也可表达于胃癌间质,一部分骨和软组织肉瘤细胞,伤口愈合的肉芽组织,特发性肺纤维化的损伤间质,慢性丙型肝炎病人的肝实质细胞,胰腺细胞,前列腺癌,甲状腺髓样癌和乳头状癌,Crohng病组织的狭窄部位,口腔鳞状细胞癌间质.1867?成纤维细胞中.FAP阳性的细胞靠近肿瘤毛细血管的内皮细胞并围绕着肿瘤结节,但在正常成人的组织,良性和癌前病变的上皮性损伤中通常不表达.4FAP的病理作用FAP的活性与许多恶性转化细胞的侵袭行为密切相关,但是它在恶性肿瘤细胞中的作用有不同的观点.4.1肿瘤抑制作用Wesley等¨朝研究显示正常人的黑色素细胞进展为恶性黑色素瘤时丧失了DPPIV的表达.DPPIV的重新表达使小鼠黑色素瘤细胞转化为高分化的正常表型并恢复了依赖外源性生长因子的表达,并发现即使是催化的非活化突变体DPPIV的表达也可导致依赖外源性生长因子的恢复;该研究小组认为内源性FAP的表达对突变体DPPIV的表达起协助诱导作用.Montagut等研究发现FAP的表达降低了小鼠恶性黑色素瘤细胞在动物体内的致肿瘤性,并且修复了接触抑制和生长因子依赖,并发现催化的突变型FAP在缺乏活化的蛋白酶活性的情况下对肿瘤起抑制作用,DPPIV的表达可诱导FAP的表达,反之,FAP并不诱导DPPIV的表达.因此,推论野生型和突变型FAP的肿瘤抑制活性很有可能是FAP的固有本能.4.2肿瘤促进作用更多的研究认为FAP有肿瘤促进作用.Goodman等FAP的人乳腺癌细胞株实验表明,该细胞株(MDA—MB一435和MDA—MB一436)正常的表达FAP,有高水平FAP表达的乳腺癌细胞较少依赖外源性的血清生长因子,并可从正常的生长调控中获得独立.从正常的生长调控中独立出来这是恶性细胞区别于正常细胞的重要特性.Huang等.'研究小组实验证明人类乳腺癌细胞株MDA—MB～231缺乏正常的FAP的表达,FAP高表达的鼠肿瘤模型肿瘤生长的更快更富有血管.还发现当细胞在体外生长时表达FAP的细胞生长率和那些不表达FAP的细胞一样.这表明FAP只有在体内乳房脂肪垫的微环境才表现显着的肿瘤促进作用.这项研究是证明FAP的血管源性功能的首个证据,可以得出结论即,FAP至少部分促进乳腺癌的血管生成,Aimes等ⅢJ 研究证明也印证了这个结论:FAPmRNA表达上调导致了上皮细胞重建或者血管形成.这些发现说明了FAP的表达有利改变乳腺癌细胞的微环境.Wang等也发现当鼠角膜中出现新生血管,角膜基质中的多种生化因子发生变化. FAP(+)的角膜细胞出现在基质中,新出现的这些细胞同时伴随着在新生血管内皮细胞的生长.再次证明了FAP的血管源性功能.小鼠的FAP转染HEK293人胚肾细胞实验显示:将同等数量转染FAP的HEK293细胞和非转染HEK293 细胞同时接种到重症免疫缺陷小鼠体内,前者肿瘤发生率比后者高2—4倍,潜伏期比后者短1O～15天,肿瘤生长率比后者提高10—40倍.用HT229肿瘤中FAP的提取物免疫兔子所产生的多克隆抗FAP抗体,可以有效抑制HT229肿瘤生长,这都说明FAP能够促进肿瘤的发生及生长n.Wang等发现过度表达FAP的人肝星形细胞LX一2细胞系,增加了细胞粘附性,转移性和侵袭性,还发现FAP的蛋白水解活性对于这些功能来说并不重要,这些研究结果进一步支持了FAP的前体纤维生成的作用,即FAP也具有重要的非酶功能.?1868?FAP和DPPIV可以形成一个复合物定位于胶原纤维成纤维细胞的表面,该复合物在细胞侵袭中有溶解明胶与明胶结合的活性,可促进细胞迁移].FAP一尿激酶型纤溶酶活化因子受体(plasminogenactivatorreceptor,uPAR)膜复合物在肿瘤侵袭中有协同作用.在模型系统中,与受体结合的uPA有活性抑制作用并限制了转移灶的形成】.因此, FAP可能是抗转移治疗的潜在靶点.在星形细胞癌中,FAP的表达是与WHO分级相关的,随着FAP表达的增加,在肿瘤组织中所有的与DPPIV相似的酶活性也增加.在结肠癌中,肿瘤的分期及体积与FAP的表达呈正相关,提示FAP的表达在肿瘤早期的发展中具有重要作用,FAP高表达的肿瘤更易扩散,因此FAP被认为是早期肿瘤的潜在治疗靶点J.在化生,非典型的食管组织和食管癌组织的FAP的表达量与食管肿瘤进展相关J. FAP在胰腺癌中高表达,肿瘤发生时达到高值.越高的FAP 表达量预示着越差的预后J.从这些研究发现FAP的活性促进了肿瘤的生长并对肿瘤的侵袭,转移起到了一定作用. FAP是肿瘤生长和转移的一个重要调节因子.4.3其他作用FAP是潜在性的判断伤口时间的有效标志物,一SMA (alpha—smoothmuscleactin)则是判断刀割伤中晚期时间的有效标志物.联合应用FAP和—SMA是潜在的可靠判断伤口时间的指标.存在于类风湿和半恶性肿瘤基质中的FAP介导了和类风湿性慢性滑膜炎中的肿瘤样组织形成.FAP和DPP～4/CD26这些丝氨酸蛋白酶在防止类风湿滑囊液纤维化从而保护关节软骨方面扮演着重要角色驯.5FAP的信号系统的破坏目前用于肿瘤免疫治疗的抗原靶位正在研究之中,该抗原靶位选择性表达于肿瘤间质成纤维细胞或毛细血管上皮细胞.通过靶向作用阻止肿瘤的基质源性及血管源性供养.FAP的缺失间接抑制肿瘤细胞的增殖,加快胶原的积累,减少肌成纤维细胞成分,降低肿瘤内血管密度.因此FAP是肿瘤靶向治疗的重要靶点.Garin—Chesa等指出与毒素结合的单克隆抗体或炎性单克隆抗体同种型显示在FAP阳性的肿瘤间质中,它的作用是诱导细胞损伤,导致肿瘤细胞坏死和炎性细胞浸润.补充添加了FAP阳性的成纤维细胞将会更新目标细胞数量并帮助纤维囊包裹和分离上皮性肿瘤细胞.将抗体定位于肿瘤问质减少了免疫逃逸的发生率.从遗传上讲,肿瘤间质中的细胞更稳定是个有希望作为肿瘤免疫治疗的靶向细胞.Loeffler等发现肿瘤问质抗原FAP能提供新的抗肿瘤疫苗靶位,尤其是联合化疗一起使用,肿瘤相关的成纤维细胞是I型胶原的重要来源,I型胶原可以降低肿瘤对化疗药的吸收并调控肿瘤对化疗药敏感性.该研究小组制作了一种口服的针对FAP靶点的DNA疫苗,在鼠类结肠癌和乳腺癌模型中,这个疫苗成功的抑制了主要肿瘤细胞的增殖和转移灶的多重耐药.而且接种了FAP疫苗鼠类的肿瘤组织显示,I型胶原在肿瘤组织中的表达被抑制, 肿瘤组织吸收的化疗药增长了70%.最重要的是接种了FAP疫苗的鼠类接受化疗治疗后生命延长了30%并显着地抑制了肿瘤的增殖,约50%的动物完全抵抗了肿瘤的侵蚀, 并且这个DNA疫苗没有阻碍创伤的愈合或损伤正常组织. MODERNONCOLOGY,Set).2010.VOI.18.N0.O9在靶向诊治方面,Lebeau『3等发现瘤内注射激活的FAP强亲和毒素,可显着地增加对人乳腺癌及前列腺癌的抑制作用,并在动物体的毒性试验证明其不良作用非常小.Adams 等发现一种小的FAP抑制剂,叫做Val—bom—Pro(PT100),通过一个大样本的大鼠肿瘤模型实验发现其可减弱和抑制肿瘤生长.Pui—Chi等口发现了一种新的FAP触发的光动力学分子探针(FAP—triggeredphotodynamicmolec. ularbeacon,FAP—PPB)由一种荧光敏感剂和一种黑洞猝灭剂3通过连接一种FAP特异性肽序列组成.FAP—PPB可被人和鼠的FAP裂解.用HEK293转染细胞(HEK—In FAP,FAP+,HEK—Vector,FAP一),经过系统的体内外实验分别证明在肿瘤细胞和小鼠的异种移植体中FAP—PPB 的FAP特异性活性.在有FAP表达的细胞可出现荧光修复,没有FAP表达的细胞不会出现这种情况.在HEK—in FAP细胞,FAP—PPB显示了FAP特异的光细胞毒性,然而在对照组HEK—Vector细胞中没有出现细胞毒性.这个实验说明了FAP—PPB是一个潜在的上皮性肿瘤的诊治的工具.6结论与展望自从1986年发现FAP,迄今在定位和表达这个蛋白酶上面做了大量的科学研究.然而FAP的生化特性和功能需要进一步研究.尽管大量的研究报告指出这个酶可能有的功能,但是FAP的生理学作用还是没有解释清楚.FAP在肿瘤细胞中通过降解细胞外物质,在侵袭和转移中扮演了重要的角色.FAP与90%的上皮细胞癌有关系,还是潜在的对疾病有预示作用的重要标志物.因此FAP可以作为肿瘤体内免疫诊治较有前途的靶分子.有效率的标准的在体内和体外都适用的FAP抑制剂的出现为FAP生理作用的研究打开了一扇门.FAP的调节功能也许是可以在不同等级上操纵的,基因的,后转录的和激素的,可是相关机制和调控方法还不知道.未来在这个领域的研究将会提供FAP的全面信息, 这些信息包括调控方式和生理功能.这样FAP作为选择性抗肿瘤诊治的靶点将成为可能.参考文献[1]MLPineim—Sanchez,LAGoldstein,JDodt,eta1.Identificationofthe170一kDamelanomamembrane—boundgelatinasefse—prase)asaserineintegralmembranepmtease[J].BiolChem, 1997,272:7595—7601.[2]SMathew,^iJSeanlan,BKMohanRaj,eta1.Thegeneforfibro? blastactivationproteinalpha(FAP),aputativecellsurfacebound sedneproteaseexpressedincancerstinmaandwoundhealing, mapstochromosomeband2q23[J3.Genomies,1995,25:335—337.【3]WTChen,TKeUy.Seprasecomplexesincenularinvasiveness [J].CancerMetastasisRev,2003,22(2—3):259—269.[4]PJCollins,GMcMahon,POBrien,eta1.Purification,identifiea- tionandcharacterisationofseprasefrombovine8erOlll[J].IntJ BiochemCellBiol,2004,36:2320—2333.[5]KNLee,KWJackson,VJChristiansen,eta1.Antiplasmin—clea- vingenzymeisasolubleformoffibroblastactivationprotein[J]. Blood,2006,107:1397—1404.[6]KAertgeerts,ILevin,LShi,eta1.Structuraland~neticanalysis ofthesubstratespecificityofhumanfibroblastactivationproteinal- pha[J].BiolChem,2005,280(20):19441—19444.医学2010年O909[7]SSun,CFAlbright,BHFish,eta1.Expression,purification,and kineticcharaeterizationoffulllengthhumanfibmblastactivation protein[J3.ProteinExprPurif,2002,24(2):274—281.『8]LAGoldstein,WTChen.Identifcationofanalternativelyspliced seDmsemRNAthatencodesanovelintracellularisoform[J].Biol Chem,2000,275:2554—2559.[9]CAAbbott,MDGorrell,JLangner,eta1.Eetopeptidases:CD13/ AminopeptidaseNandCD26/DipeptidylpeptidaseIVinmedicine andbiology[M].NewYork:KluwerAcademic/PlenumPublish—eFs,2002:171—195.[1O]JDCheng,MValianou,AACanutescu,eta1.Abrogationoffibre- blastactivationproteinenzymaticactivitya~enuatestumorgrowth [J].MolCancerTher,2005,4(3):351—360.[11]MDGorrell,VGysbers,GWMcCanghan.CD26:amultifune—tionalintegralmembraneandsecretedproteinofactivatedlympho- cytes[J].ScandJImmunol,2001,54:249—264.[12]PGarin—Chesa,IJJOld,wJRettig.Cellsurfaceglycopmteinof reactivestromalfibroblastsasapotentialantibodytargetinhuman epithelialcancers[J].ProcNatAcadSciUSA,1990,87:7235—7239.[13]uVWesley,APAlbino,STiwari,eta1.Arolefordipeptidyl peptidaseIVinsuppressingthemalignantphenotypeofmelflfflO—cytiecells[J].ExpMed,1999,190:311—322.[14]TRamirez—Montagut,NEBlachere,EVSviderskaya,eta1.FA- Pa;lpha.asurfacepeptidaseexpressedduringwoundhealing,isa tumorsuppressor[J].Oncogene,2004,23:5435—5446.[15]JDGoodman,TLRozypal,TKeHy.Seprase,amembrane—bound protease,alleviatestheselllmgrowthrequirementofhumanbreast cancercells[J].ClinExpMetastasis,2003,20:459—470.[16]YHuang,SWang,TKelly.Seprasepromotesrapidtumorgrowth andincreasedmicrovesseldensityinamousemodelofhuman breastcancer[J].CancerRes,2004,64(8):2712—2716.[17]RTAimes,AZijlstra,JDHoPper,eta1.Endothelialcellserine proteasesexpressedduringvascularmorphogenesisandangiogene—sis[J].ThrombHaemost,2003,89:561—572.[18]WangT,ShiwY,LiSX,eta1.Relationshipbetweencornealneo- vaseularizationandvariousrelevantbiologicalfactorsinsurround—ingcorneastromaofrats[J].ZhonghHaYanKeZaZhi,2009,45(2):158—163.[19]JDCheng,RLDunbrackJr,MValianou,eta1.Promotionof tumorgrowthbymurinefibroblastactivationprotein,aserine protease,inananimalmodel[J].CancerRes,2002,62(16): 4767—4772.[2O]XMWang,DMYu,ASchnapp,eta1.Theroleoffibroblastacti- vationprotein(FAP)incelladhesion,migrationandliverfibrosis [J].Hepatology,2005,42:738A一738A.[21]VV Artym,ALKindzelskii,WTChen,eta1.Molecularproximi—tyofsepraseandtheurokinasetypeplasm—inogenactivatorre—ceptoronmalignantmelanomacellmembranes:dependenceon beta1integrinsandthecyto—skeleton[J].Carcinogenesis,2002,?1869?23:1593—1601.[22]S1wasa,KOkada,WTChen,eta1.Increasedexpressionofse—prase,amembrane—typeserineprotease,isassociatedwith lymphnodemetastasisinhumaneolorectalcancer[J].Cancer Lett,2005,227:229～236.[23]StremenovaJ,Krepola,EMaresV,eta1.Expressionandenzy—maticactivityofdipeptidylpeptidase—IVinhumanastrocytic tumottrsareassociatedwitIlturnoutgrade[J].IntOncol,2007,31:785—792.[24]HenryLR,LeeH0,Lee,etal,Clinicalimplicationsoffibro—blastactivationproteininpatientswithcoloncancer【J].Clin CancerRes,2o0r7,13,1736—1741.[25]GoseiaskiMA,SuoZ,FlorenesV A,eta1.FAP—alphaanduPA showdifferentexpressionpatternsinpremalignantandmalignant esophaneallesions[J].UhrastruetPathol,2008,32(3):89-96.[26]CohenSJ,AlpanghRK,PalazzoI,eta1.Fibroblastactivationpro—teinanditsrelationshiptoclinicaloutcomeinpancreaticadeno—carcinoma[J].Pancreas,2008,37(2):154—158.[27]GaoY,PengX,JinZF,eta1.ExpressionofFAPandalpha—SMAduringtheincisedwoundhealinginmiceskin[J].FaYi XueZaZhi,2009,25(6):405—408.[28]JakobsM,HauplT,KrennV,eta1.MMP—andFAP—mediated non—-inflammation—-relateddestructionofcartilageandbonein rheumatoidarthritis[J].zRheumatol,2009,68(8):683—694. [29]Ospehc,Me~ensJC,JungelA,eta1.Inhibitionoffibroblastacti—rationproteinanddipeptidylpeptidase——4increasescartilagein?- vasionbyrheumatoidarehritissynovialfibroblasts[J].Arthritis Rheum,加10,62(5):1224—1235.[3O]JLee,MFassnaeht,SNair,eta1.Tumorimmunotherapytarge? tingfibroblastactivationprotein,aproductexpressedintumor—associatedfibroblasts[J].CancerRes,2005,65:11156～11163. [31]SantosAM,JungJ,AzlzN,eta1.TargetingFibroblastactivation proteininhibitstumorstromagenesisandgrowthinmice[J].J ClinInvest,2009,l19(12):3613—3625.[32]MLoeffler,JAKruger,AGNiethanuner,eta1.Targetingtumor associatedfibroblastsimprovescancerchemotherapybyincreasing intratumoraldruguptake[J].ClinInvest,2006,116(7):1955—1962.[33]LebeauAM,BrennenwN,AggarwalS,eta1.Targetingthecancer stromawjtllafibroblastactivationproteinactivatedpromeliain protoxin[J].MolCancerTher,2009,8(5):1378—1386.[34]AdamsS,MillerGT,JessonMI,eta1.PT一100,asmallmolecule dipeptidylpeptidaseinhibitor,haspotentantitumorsffectsand augmentsantibody—mediatedeytotoxieityviaanovelimmunemechanism[J].CancerRes,2004,64:5471—5480.[35]Pui—ChiLo,JuanChen,KlaraStefflova,eta1.Photodynamiemo. 1ecularbeacontriggeredbyfibroblastactivationproteinoncancer—associatedfibroblastsfordiagnosisandtreatmentofepithelial cancers[J].MedChem,2009,52(2):358—368.(编校:何妹)。
癌相关成纤维细胞对乳腺癌细胞株MCF-7化疗耐药的影响
癌相关成纤维细胞对乳腺癌细胞株MCF-7化疗耐药的影响柯萍;袁琳娜;陆宁;郭志琴;张燕萍;邬万新【期刊名称】《现代实用医学》【年(卷),期】2013(025)010【摘要】目的探讨癌相关成纤维细胞(CAFs)对乳腺癌细胞株MCF-7化疗耐药的影响.方法采用胶原酶消化法从10例新鲜乳腺癌标本中分离培养CAFs,分别收集第3代CAFs培养上清与MCF-7共培养,采用MTT法分别对单独培养的乳腺癌细胞株MCF-7及与间接共培养的MCF-7进行常规药敏检测.结果乳腺癌CAFs鉴定结果显示,CAFs表达α-SMA,胞浆出现棕黄色颗粒.MTT药敏结果显示,间接共培养组MCF-7对常规化疗药(氟尿嘧啶、丝裂霉素及表阿霉素)的不敏感率较单独培养者明显增高(P=0.020、0.024及0.018).结论肿瘤微环境可能参与了乳腺癌的化疗耐药的发生.【总页数】3页(P1092-1094)【作者】柯萍;袁琳娜;陆宁;郭志琴;张燕萍;邬万新【作者单位】314000 浙江省嘉兴,嘉兴市第一医院;314000 浙江省嘉兴,嘉兴市第一医院;314000 浙江省嘉兴,嘉兴市第一医院;314000 浙江省嘉兴,嘉兴市第一医院;314000 浙江省嘉兴,嘉兴市第一医院;314000 浙江省嘉兴,嘉兴市第一医院【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.热化疗对人乳腺癌细胞株MCF-7凋亡的影响 [J], 林燕;廖思娜;梁嵘;原春玲;黎倩;刘志辉2.苦参碱逆转人乳腺癌MCF-7/ADR细胞株耐药性及对PI3 K/AKT信号通路下游因子的影响 [J], 周炳刚;魏昌晟;张颂;张智;王健3.化疗药物体外干预乳腺癌MCF-7细胞株的耐药基因表达 [J], 明洁;黄韬;李治;田元4.Sorcin表达受抑乳腺癌多药耐药细胞株MCF-7/A02对化疗药物敏感性的观察[J], 金春海;韩勇;胡蕴慧;程昕;尹花5.miRNA-27a在人乳腺癌MCF-7/ADR细胞株中的表达及其对细胞耐药的影响[J], 杨清;杨海松;张世泳;张萌萌;朱文龙;邸广升;杨森果;张苗因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
乳腺癌中癌相关成纤维细胞的异质性、免疫调节及靶向治疗作用
乳腺癌中癌相关成纤维细胞的异质性㊁免疫调节及靶向治疗作用钟凤梅ꎬ黄剑(广东医科大学附属医院病理诊断与研究中心ꎬ广东湛江５２４００１)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １４ ０１２基金项目:国家自然科学基金(８１５７２６１０)ꎻ广东省 扬帆计划引进紧缺拔尖人才(４ＹＦ１６００２Ｇ)通信作者:黄剑ꎬＥｍａｉｌ:186****3598＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３７.９㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１４￣２７６５￣０５㊀㊀摘要:肿瘤微环境的改变是恶性肿瘤生长的基础ꎬ在各进展阶段乳腺癌中均可发生ꎮ癌相关成纤维细胞(ＣＡＦｓ)是乳腺癌肿瘤微环境中最丰富㊁最重要的细胞ꎬ在细胞侵袭和转移㊁血管生成㊁肿瘤间质重构㊁逃避免疫监视ꎬ抗肿瘤抵抗等方面具有重要作用ꎮ然而ꎬＣＡＦｓ通过肿瘤微环境与乳腺癌细胞相互联系㊁维持肿瘤微环境与肿瘤进展的相互作用㊁引起肿瘤微环境中免疫功能改变的机制尚不清楚ꎮ阐明肿瘤微环境中ＣＡＦｓ与乳腺癌细胞的相互作用将为乳腺癌靶向ＣＡＦｓ免疫治疗提供基础ꎮ关键词:乳腺癌ꎻ癌相关成纤维细胞ꎻ肿瘤微环境ꎻ肿瘤间质ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙꎬＩｍｍｕｎｏ￣ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＴａｒｇｅｔｅｄＴｈｅｒａｐｙｏｆＣａｎｃｅｒ￣ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＺＨＯＮＧＦｅｎｇｍｅｉꎬＨＵＡＮＧＪｉａｎＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒꎬＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＺｈａｎｊｉａｎｇ５２４００１ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＨＵＡＮＧＪｉａｎꎬＥｍａｉｌ:186****3598＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｓｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈꎬｗｈｉｃｈｃａｎｏｃｃｕｒｉｎａｌｌｓｔａｇｅｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ.Ｃａｎｃｅｒ￣ｒｅｌａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ(ＣＡＦｓ)ａｒｅｔｈｅｍｏｓｔａｂｕｎｄａｎｔａｎｄｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｅｌｌｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏ￣ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓꎬａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｔｕｍｏｒｓｔｒｏｍａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇꎬｉｍｍｕｎｅｅｖａｓｉｏｎꎬａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｓｏｏｎ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＣＡＦｓａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔꎬｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎꎬａｎｄｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｒｅｓｔｉｌｌｎｏｔｃｌｅａｒ.ＴｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＣＡＦｓａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅａｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｔａｒｇｅｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎻＣａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓꎻＴｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔꎻＴｕｍｏｒｓｔｒｏｍａ㊀㊀乳腺癌组织主要由肿瘤细胞及其周围肿瘤微环境构成ꎬ肿瘤微环境中富含多种异质性细胞群体ꎬ包括癌相关成纤维细胞(ｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓꎬＣＡＦｓ)㊁血管内皮细胞㊁脂肪细胞㊁成纤维细胞㊁免疫细胞以及干细胞等ꎬ肿瘤微环境为乳腺癌细胞的增殖提供了充足的生存空间及营养物质[１]ꎮ肿瘤微环境可维持肿瘤干细胞的特性ꎬ还可促进慢性炎症形成㊁肿瘤血管生成㊁侵袭和转移ꎮＣＡＦｓ是乳腺癌肿瘤微环境中的最主要成分ꎬ占５０％~７０％[２]ꎬ并作为肿瘤微环境中最丰富的间质细胞ꎬ通过分泌多种细胞因子㊁趋化因子㊁代谢物㊁蛋白酶以及细胞外基质蛋白等参与多种信号通路ꎬ实现与肿瘤细胞的相互作用ꎬ进而促进乳腺癌的发生㊁发展㊁浸润与转移ꎮＣＡＦｓ能分泌多种胶原蛋白和代谢酶ꎬ重构肿瘤间质ꎬ在癌巢周围形成致密坚实的物理屏障ꎬ阻断化疗和靶向药物杀死肿瘤细胞的作用ꎮ此外ꎬＣＡＦｓ分泌的多种免疫因子与免疫细胞相互作用ꎬ引起免疫微环境的改变ꎬ从而降低乳腺癌的治疗效果[３￣４]ꎮ基于ＣＡＦｓ促进癌症的生长㊁调控及重塑肿瘤微环境等方面的重要作用ꎬＣＡＦｓ成为乳腺癌治疗的新靶点ꎮ现就乳腺癌中ＣＡＦｓ的异质性㊁免疫调节及潜在的ＣＡＦｓ靶向治疗作用予以综述ꎮ１㊀ＣＡＦｓ的异质性１９７１年ꎬ成肌纤维细胞在切口愈合中被首次识别ꎬ２００６年被定义为可表达平滑肌肌动蛋白(α￣ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎꎬα￣ＳＭＡ)的活化的成纤维细胞ꎬ即ＣＡＦｓꎬ又称为肌成纤维细胞㊁肿瘤相关成纤维细胞㊁癌旁成纤维细胞或反应性成纤维细胞[５￣６]ꎮ光学显微镜下ＣＡＦｓ的形态与正常成纤维细胞(ｎｏｒｍａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓꎬＮＦｓ)相似ꎬ呈圆形㊁椭圆形㊁纺锤形ꎬ细胞核不规则ꎬ含丰富的嗜碱性细胞质ꎬ常常出现在炎细胞浸润㊁黏液样变性或纤维化间质中ꎬ亦可包围肿瘤组织呈旋涡状排列ꎬ是形成乳腺癌间质反应的主要细胞成分ꎮ电子显微镜下ＣＡＦｓ细胞质中含大量的弹性纤维㊁游离核糖体㊁丰富的粗面内质网以及发达的高尔基体ꎬ细胞质外围可观察到纤维连接蛋白和肌丝[７]ꎮ与肿瘤细胞一样ꎬＣＡＦｓ具有高度异质性ꎬ常处于动态变化中ꎮ静息状态下ꎬ与结缔组织内ＮＦｓ一样ꎬＣＡＦｓ负责合成细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)ꎬ支持和构建组织骨架ꎬ并参与组织伤口修复和组织衰老的过程ꎻ激活状态下ꎬＣＡＦｓ迁移到肿瘤间质中ꎬ且容易转化ꎬ促进乳腺癌的发展[６]ꎮ因此ꎬ通常将ＣＡＦｓ视为肿瘤发生发展过程中的动态变化状态ꎬ而非独立的细胞群体ꎮＣＡＦｓ的异质性不仅体现在形态上ꎬ也体现在来源㊁亚群种类以及生物标志物等方面ꎮ１.１㊀ＣＡＦｓ来源的多样性㊀ＣＡＦｓ的来源主要有:①由肿瘤细胞分泌的多种因子激活肿瘤间质中静息态ＮＦｓ产生ꎬ被认为是ＣＡＦｓ的重要来源ꎬ其机制可能是乳腺癌细胞通过旁分泌或自分泌的方式分泌某些生长因子或细胞因子[如转化生长因子(ｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＴＧＦ)￣β]作用于ＮＦｓꎬ促进其分化为ＣＡＦｓꎻ②由ＣＸＣ趋化因子配体１６刺激骨髓来源干细胞分化产生ꎬ包括骨髓间充质干细胞和造血干细胞ꎻ③由乳腺癌上皮细胞通过上皮￣间充质转化以及血管内皮细胞通过内皮￣间充质转化产生ꎻ④由血管平滑肌细胞及周细胞转化而来ꎻ⑤由人脂肪源性干细胞转化而来ꎻ⑥肿瘤间质细胞内维生素Ａ的缺乏导致间质细胞高表达α￣ＳＭＡꎬ诱导肿瘤间质细胞(如肝脏星形细胞)向ＣＡＦｓ转化[８]ꎮ１.２㊀ＣＡＦｓ亚群的多样性㊀在基因角度上ꎬＣＡＦｓ来源的多样性决定着其亚群的多样性ꎬ虽然目前无法确切识别和分离出ＣＡＦｓ的具体亚群和数量ꎬ但可以通过识别ＣＡＦｓ表面的某些分子标志物区分ＣＡＦｓ亚群ꎬ探讨其生物学功能ꎮ表达α￣ＳＭＡ的ＣＡＦｓ亚群与肌成纤维细胞具有相同的生物学特征ꎬ可引起细胞收缩迁移和基质蛋白分泌ꎬ并通过旁分泌与肿瘤细胞相互作用[９]ꎻ表达ＣＤ１４６的ＣＡＦｓ亚群可增加乳腺癌雌激素受体的表达ꎬ提高内分泌治疗的敏感性[１０]ꎻ表达ＣＤ４４的ＣＡＦｓ亚群可激活Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路促进胰岛素样生长因子２的表达ꎬ引起紫杉醇耐药[１１]ꎻ表达ＣＤ１０和ＧＰＲ７７的ＣＡＦｓ亚群通过补体信号激活核因子κＢ维持肿瘤干细胞特性ꎬ促进乳腺癌耐药[１２]ꎻ表达组织相容性复合物(ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘꎬＭＨＣ)Ⅱ和ＣＤ７４的ＣＡＦｓ亚群参与调节Ｔ细胞的发育和启动[１３]ꎻ表达程序性细胞死亡配体(ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ￣ｌｉｇａｎｄꎬＰＤ￣Ｌ)１和ＰＤ￣Ｌ２的ＣＡＦｓ亚群通过激活Ｔｏｌｌ样受体４或γ干扰素信号通路ꎬ促进肿瘤细胞逃避免疫监视[１４]ꎮ总之ꎬＣＡＦｓ作为肿瘤微环境中的异质性细胞群体ꎬ具有不同的子集和亚群以及不同的表型和功能ꎬ在恶性肿瘤进展中可起到抑癌或促癌的双重作用[１５]ꎮ未来应从ＣＡＦｓ细胞㊁分子和功能方面区分ＣＡＦｓ亚群ꎬ细化ＣＡＦｓ分子标记组合ꎬ对不同组织肿瘤亚群和抗肿瘤亚群进行分类ꎬ鉴定出具有促进肿瘤特性的ＣＡＦｓ群体ꎬ通过识别某些特定的分子标记定义ＣＡＦｓ亚型ꎬ并了解它们的功能和机制ꎮ１.３㊀ＣＡＦｓ生物标志物多样性㊀ＣＡＦｓ生物学标志物的表达亦呈多样性ꎮ表达于ＣＡＦｓꎬ可用于评估肿瘤预后良好的标志物有成纤维细胞活化蛋白[１６]㊁基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰ)￣２㊁ＭＭＰ￣９[１７]等ꎻ可用于评估肿瘤预后不良的标志物有α￣ＳＭＡ(目前临床应用最广的标志物之一)㊁平足蛋白㊁成纤维细胞特异蛋白￣１[１８]㊁波形蛋白㊁细胞黏合素Ｃ[１９]等ꎮＭＨＣⅡ是最近新发现的ＣＡＦｓ生物学标志物ꎬ可能与肿瘤的免疫调节有关[１３]ꎮ虽然ＣＡＦｓ可来源于上皮细胞和血管内皮细胞ꎬ但ＣＡＦｓ均不表达上皮或内皮标志物ꎬ如细胞角蛋白㊁血小板内皮细胞黏附分子(ＣＤ３１和ＣＤ３４)ꎮ尽管这些ＣＡＦｓ标志物可用于预测人类乳腺癌的预后ꎬ但由于ＣＡＦｓ亚群的多样性ꎬ目前尚未发现可作为乳腺癌预后独立预测因子的具体特异性标志物类型ꎮ２㊀ＣＡＦｓ对乳腺癌的免疫调节乳腺癌的进展受到多因素的作用ꎬ不仅是单个肿瘤细胞的克隆性增殖ꎬ亦受肿瘤间质成分的影响以及肿瘤微环境中多种信号通路的调控ꎬ其中肿瘤细胞以细胞因子㊁趋化因子㊁生长因子㊁黏附分子为传递信号与ＣＡＦｓ进行信息交流ꎬ共同搭建动态网络 肿瘤微环境ꎬ并共同调控肿瘤微环境中的免疫应答反应[２０￣２１]ꎮ２.１㊀ＣＡＦｓ对免疫细胞的调节㊀ＣＡＦｓ是免疫逃避的关键细胞ꎮ因其异质性以及功能的多样性ꎬ被认为ＣＡＦｓ可吸引间充质干细胞㊁髓源性抑制细胞㊁ＣＤ４＋ＣＤ２５＋叉头框蛋白３＋调节性Ｔ细胞等具有抑制Ｔ细胞和自然杀伤细胞(ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌꎬＮＫ细胞)ꎬ介导各种免疫细胞亚群进入肿瘤微环境ꎬ并通过分泌某些细胞因子和(或)趋化因子抑制免疫细胞的功能ꎬ尤其是抑制调节性Ｔ细胞㊁细胞毒素Ｔ细胞㊁ＮＫ细胞㊁肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞的功能ꎬ促进乳腺癌的进展[２１￣２２]ꎮ一方面ꎬＣＡＦｓ能够抑制效应Ｔ细胞的增殖ꎬ并通过分泌ＣＸＣ趋化因子配体１２ꎬ吸引ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ淋巴细胞进入肿瘤间质ꎬ将其转化为ＣＤ２５＋叉头框蛋白３＋Ｔ细胞ꎬ引起三阴性乳腺癌肿瘤微环境出现免疫抑制ꎬ产生耐药ꎻ另一方面ꎬＣＡＦｓ可释放一氧化氮直接抑制ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ细胞的增殖ꎬ并通过分泌白细胞介素￣４㊁白细胞介素￣６等引起Ｍ２型巨噬细胞数量增多ꎬ进而抑制Ｔ细胞功能[３ꎬ２０ꎬ２３￣２４]ꎮ此外ꎬＣＡＦｓ吸引巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁Ｔ细胞等迁移到癌旁间质内ꎬ使其无法进入癌组织内发挥正常肿瘤免疫杀伤功能[４]ꎮ综上所述ꎬＣＡＦｓ可以不同方式改变肿瘤微环境中免疫细胞的免疫功能ꎬ影响免疫应答反应ꎬ导致免疫抑制ꎮ目前对ＣＡＦｓ在调节免疫细胞和免疫治疗反应的作用尚不明确ꎬ需要更多研究的确定ꎮ２.２㊀ＣＡＦｓ重构肿瘤间质㊀ＥＣＭ重构以及肿瘤间质纤维组织增生是许多实体肿瘤的特征之一[２５]ꎮ正常情况下ꎬ位于实质周围的正常间质细胞ꎬ通过分泌生长因子及骨架支撑作用维持正常组织结构的完整性ꎮ血管内皮细胞和周细胞可维持血管的完整性ꎬ保证组织中氧气和营养物质的输送ꎬＮＦｓ则负责构建ＥＣＭꎬ应对结缔组织内的机械压力ꎻ当肿瘤发生后ꎬＣＡＦｓ可分泌血管内皮生长因子ꎬ刺激生成丰富的肿瘤血管网ꎬ还可表达多种重构ＥＣＭ物质ꎬ如Ⅰ型胶原蛋白㊁Ⅴ型胶原蛋白㊁ⅩⅣ型胶原蛋白㊁ＭＭＰ㊁金属肽酶以及重构ＥＣＭ分子等[２４]ꎮ异常血管的生成㊁胶原蛋白的沉积以及重构的ＥＣＭ共同重建肿瘤间质ꎬ在癌巢周围形成坚硬致密的 围墙 ꎬ阻断了ＣＤ８＋Ｔ细胞对肿瘤细胞的攻击[３ꎬ２５]ꎮＣＡＦｓ产生大量的ＴＧＦ￣β诱导蛋白与其同源受体整合素β３相互作用ꎬ可抑制肿瘤特异性ＣＤ８＋Ｔ细胞和Ｆ４/８０巨噬细胞活化和增殖ꎻＣＡＦｓ产生的ＴＧＦ￣β诱导蛋白耗竭后ꎬＣＤ８＋Ｔ细胞功能激活ꎬ进而抑制肿瘤细胞生长㊁诱导肿瘤细胞凋亡[２６]ꎮＣＡＦｓ分泌的细胞黏合素Ｃ通过调节巨噬细胞吞噬胶质母细胞瘤细胞的能力以及刺激胶质母瘤细胞释放炎症刺激因子ꎬ影响肿瘤微环境中免疫细胞功能[２７]ꎮＣＡＦｓ分泌的ＭＭＰ不仅可降解正常ＥＣＭ成分ꎬ还降低了ＮＫ细胞的活性ꎮ重构后的ＥＣＭ可正反馈刺激间质内ＮＦｓ转化为ＣＡＦｓ[２６]ꎮ由此可见ꎬＣＡＦｓ是肿瘤间质重建的主要驱动者ꎬ参与肿瘤间质重建的免疫抑制信号分子的释放大多数由ＣＡＦｓ分泌ꎬ并引起免疫细胞功能的改变ꎬ调节肿瘤微环境中免疫细胞的浸润ꎮ２.３㊀肿瘤代谢产物调控ＣＡＦｓ㊀在乳腺癌肿瘤微环境中ꎬ肿瘤细胞和肿瘤间质细胞产生的代谢物的异常积累也可促进肿瘤细胞的生长和转移ꎬ促进免疫耐受和治疗耐药[２８]ꎮ高代谢情况下ꎬ肿瘤细胞摄取葡萄糖增多ꎬ以致葡糖糖相对供应不足ꎬ肿瘤细胞发生糖酵解产生乳酸引起肿瘤微环境中ＣＡＦｓ分泌ＴＧＦ￣βꎬＴＧＦ￣β的增多引起磷酸烯醇丙酮酸的缺乏ꎬ进一步抑制活化Ｔ细胞的功能ꎬ促进ＣＤ４＋Ｔ细胞向辅助性Ｔ细胞２表型转化ꎬ促进肿瘤微环境中免疫抑制反应的形成[４ꎬ２１]ꎮ此外ꎬ由ＣＡＦｓ产生的免疫调节代谢物Ｒ￣２￣羟戊二酸通过激活核因子κＢ信号通路参与免疫应答反应ꎮＣＡＦｓ也是多种免疫调节代谢酶的主要来源ꎬ如环加氧酶￣２㊁色氨酸２￣３二氧酶等均可引起调节性Ｔ细胞数量增多ꎬ并抑制ＮＫ细胞㊁细胞毒性Ｔ细胞的功能[４]ꎮ最近研究发现ꎬＣＡＦｓ产生的代谢酶 烟酰胺Ｎ￣甲基转移酶(ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅＮ￣ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓ￣ｆｅｒａｓｅꎬＮＮＭＴ)是ＣＡＦｓ参与肿瘤性ＥＣＭ分泌全过程的主要代谢调节剂ꎬＮＮＭＴ蓄积导致Ｓ￣腺苷蛋氨酸的耗竭和组蛋白甲基化的减少ꎬ而组蛋白甲基化与肿瘤间质中广泛基因突变有关[２９]ꎮＮＮＭＴ可改变卵巢高级别浆液性癌的肿瘤微环境ꎬ促进卵巢高级别浆液性癌的转移ꎬ但ＮＮＭＴ在乳腺癌进展及肿瘤免疫微环境改变中的作用还需要更多研究的证实ꎮ２.４㊀表面分子调控ＣＡＦｓ㊀正常情况下ꎬＮＦｓ可表达ＭＨＣⅠꎬ但抗原呈递ＣＡＦｓ可表达ＭＨＣⅡ表面分子ꎬ在肿瘤相关抗原刺激下ꎬ可诱导ＣＤ４＋Ｔ细胞功能衰竭ꎬ影响肿瘤免疫微环境ꎮ目前ꎬ以ＭＨＣⅡ表面分子为调控媒介ꎬＣＡＦｓ与相关抗原呈递作用的确切位点尚不清楚ꎮ某些ＣＡＦｓ亚群可表达激活Ｔｏｌｌ样受体４或γ干扰素信号通路的ＰＤ￣Ｌ１㊁ＰＤ￣Ｌ２ꎬ支持肿瘤细胞进行免疫逃避ꎮ研究显示ꎬ表面分子肿瘤坏死因子超家族成员中ꎬ共刺激分子ＯＸ４０及其配体ＯＸ４０Ｌ可通过ＯＸ４０/ＯＸ４０Ｌ信号通路激活记忆ＣＤ４＋Ｔ细胞的功能ꎬ诱导ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞进入乳腺癌肿瘤微环境中ꎮ此外ꎬ其他ＣＡＦｓ表面分子如双肽肽酶４㊁连接黏附分子２㊁免疫检查点Ｂ７￣Ｈ３㊁钙粘连蛋白１１等亦可通过介导免疫细胞迁移㊁增殖㊁分化ꎬ促进肿瘤微环境形成免疫逃逸[４ꎬ２３]ꎮ３㊀ＣＡＦｓ为乳腺癌潜在治疗靶点在乳腺癌治疗中ꎬ放疗㊁化疗㊁靶向药物治疗均通过阻断或激活某些信号通路直接抑制肿瘤细胞的增殖ꎮＣＡＦｓ作为乳腺癌肿瘤微环境中调节免疫应答反应的关键细胞ꎬ可促进肿瘤细胞逃避免疫监视ꎬ形成免疫抑制微环境ꎮ仅针对肿瘤细胞治疗乳腺癌的疗效较局限ꎬ针对ＣＡＦｓ靶向治疗结合肿瘤微环境ꎬ采用综合性乳腺癌治疗方案是更有效的乳腺癌治疗途径ꎮ目前ꎬ可能有效的乳腺癌潜在靶向ＣＡＦｓ疗法有:①逆转ＣＡＦｓ促瘤表型成抑瘤表型ꎻ②靶向ＣＡＦｓ表面蛋白ꎻ③靶向促瘤型ＣＡＦｓ的分泌因子㊁趋化因子ꎻ④靶向促瘤ＣＡＦｓ亚群ꎻ⑤抑制ＣＡＦｓ的激活ꎻ⑥逆转ＣＡＦｓ成ＮＦｓ[３０]ꎻ⑦靶向ＣＡＦｓ分泌的免疫因子ꎬ恢复肿瘤微环境中ＮＫ细胞和ＣＤ８＋Ｔ细胞的免疫功能[３１]ꎮ基于上述理论基础ꎬ一部分靶向ＣＡＦｓ药物正在研发中ꎮ靶向ＣＡＦｓ表面的膜结合酶成纤维细胞活化蛋白可显著抑制肿瘤细胞的生长ꎻ利用肾素￣血管紧张素抑制剂可干扰ＣＡＦｓ介导的ＴＧＦ￣β信号通路ꎬ减轻免疫抑制反应并提高Ｔ细胞的细胞毒性ꎬ从而显著提高乳腺癌的免疫治疗效果[３２]ꎮ然而ꎬ由于ＣＡＦｓ处于动态变化中ꎬ消除ＣＡＦｓ有时反而加速了疾病的进展ꎬ如消除ＣＡＦｓ可使胰腺癌出现免疫抑制ꎬ导致患者生存期缩短[３３]ꎮ可见ꎬＣＡＦｓ具有促瘤和抑瘤双重功能ꎬ需要选择性消除促瘤ＣＡＦｓ亚群ꎬ保留抑瘤ＣＡＦｓ亚群ꎬ阻止肿瘤细胞免疫逃逸ꎬ增加癌巢中免疫细胞的浸润数量ꎬ从而发挥细胞毒性功能ꎮ４㊀小㊀结ＣＡＦｓ是肿瘤微环境中具有高度异质性和强大可塑性的间质细胞群ꎬ兼具促瘤㊁抑瘤双相功能ꎬ通过调节乳腺癌肿瘤微环境中免疫细胞功能㊁重构肿瘤间质㊁以肿瘤代谢产物及表面分子为媒介影响肿瘤免疫微环境ꎬ协助癌细胞实现免疫逃逸ꎬ引起乳腺癌进展ꎮ因此ꎬ基于ＣＡＦｓ在免疫抑制中发挥的关键作用ꎬＣＡＦｓ可作为增强乳腺癌免疫治疗的新靶点ꎮ靶向ＣＡＦｓ对恢复免疫监测㊁逆转肿瘤免疫抑制微环境ꎬ治疗乳腺癌尤为重要ꎮ但是ꎬ由于ＣＡＦｓ的生物学特性多样ꎬＣＡＦｓ靶向药物的研发较复杂ꎬ未来对乳腺癌个体化㊁多元化治疗的研究多集中于ＣＡＦｓ靶向治疗ꎬ可提高乳腺癌化学敏感性㊁增强机体免疫细胞功能㊁减少抑制免疫信号通路的激活ꎬ对于预防性干预肿瘤免疫抑制微环境的形成ꎬ最大限度地提高乳腺癌免疫治疗的疗效具有重要意义ꎮ参考文献[１]㊀ＤｅｎｔｏｎＡＥꎬＲｏｂｅｒｔｓＥＷꎬＦｅａｒｏｎＤＴ.ＳｔｒｏｍａｌＣｅｌｌｓｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ１０６０:９９￣１１４. [２]㊀ＳａｐｐｉｎｏＡＰꎬＳｋａｌｌｉＯꎬＪａｃｋｓｏｎＢꎬｅｔａｌ.Ｓｍｏｏｔｈ￣ｍｕｓｃｌｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔａｎｄｎｏｎ￣ｍａｌｉｇｎａｎｔｂｒｅａｓｔｔｉｓｓｕｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ１９８８ꎬ４１(５):７０７￣７１２.[３]㊀ＣｒｅｍａｓｃｏＶꎬＡｓｔａｒｉｔａＪＬꎬＧｒａｕｅｌＡＬꎬｅｔａｌ.ＦＡＰＤｅｌｉｎｅａｔｅｓＨｅｔｅｒ￣ｏｇｅｎｅｏｕｓａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙＤｉｖｅｒｇｅｎｔＳｔｒｏｍａｌＣｅｌｌｓｉｎＩｍｍｕｎｅ￣ＥｘｃｌｕｄｅｄＢｒｅａｓｔＴｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ６(１２):１４７２￣１４８５.[４]㊀ＤｅＪａｅｇｈｅｒｅＥＡꎬＤｅｎｙｓＨＧꎬＤｅＷｅｖｅｒＯ.ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓＦｕｅｌＩｍｍｕｎｅＥｓｃａｐｅｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ５(１１):７０４￣７２３..[５]㊀ＧａｂｂｉａｎｉＧꎬＲｙａｎＧＢꎬＭａｊｎｅＧ.Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｔｉｓｓｕｅａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｉｎｗｏｕｎｄｃｏｎｔｒａｃ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａꎬ１９７１ꎬ２７(５):５４９￣５５０.[６]㊀ＭａｄａｒＳꎬＧｏｌｄｓｔｅｉｎＩꎬＲｏｔｔｅｒＶ.ᶄＣａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓᶄ￣￣ｍｏｒｅｔｈａｎｍｅｅｔｓｔｈｅｅｙｅ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄꎬ２０１３ꎬ１９(８):４４７￣４５３.[７]㊀饶奇硕ꎬ旷星星ꎬ刘国文.肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌进程和治疗中作用研究进展[Ｊ].临床与病理杂志ꎬ２０１６ꎬ３６(１２):２０８２￣２０８７.[８]㊀ＢｕＬꎬＢａｂａＨꎬＹｏｓｈｉｄａＮꎬｅｔａｌ.Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙａｎｄｖｅｒ￣ｓａｔｉｌｉｔｙｏｆｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ￣ｍｅｎｔ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１９ꎬ３８(２５):４８８７￣４９０１.[９]㊀ＤｅＷｅｖｅｒＯꎬＤｅｍｅｔｔｅｒＰꎬＭａｒｅｅｌＭꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｏｍａｌｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｒｅｄｒｉｖｅｒｓｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ２００８ꎬ１２３(１０):２２２９￣２２３８.[１０]㊀ＢｒｅｃｈｂｕｈｌＨＭꎬＦｉｎｌａｙ￣ＳｃｈｕｌｔｚＪꎬＹａｍａｍｏｔｏＴＭꎬｅｔａｌ.ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＳｕｂｔｙｐｅｓＲｅｇｕｌａｔｅＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆＬｕｍｉｎａｌＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒｔｏＥｓｔｒｏｇｅｎ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(７):１７１０￣１７２１. [１１]㊀ＬｉｕＹꎬＹｕＣꎬＷｕＹꎬｅｔａｌ.ＣＤ４４＋ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａＩＧＦ２ＢＰ３￣ＣＤ４４￣ＩＧＦ２ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２１(９):１９７９￣１９８８. [１２]㊀ＳｕＳꎬＣｈｅｎＪꎬＹａｏＨꎬｅｔａｌ.ＣＤ１０＋ＧＰＲ７７＋Ｃａｎｃｅｒ￣ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓＰｒｏｍｏｔｅＣａｎｃｅｒＦｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＣｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙＳｕｓｔａｉｎｉｎｇＣａｎｃｅｒＳｔｅｍｎｅｓｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１８ꎬ１７２(４):８４１￣８５６.ｅ１６.[１３]㊀ＢｅｌｌｅＪＩꎬＤｅＮａｒｄｏＤＧ.ＡＳｉｎｇｌｅ￣ＣｅｌｌＷｉｎｄｏｗｉｎｔｏＰａｎｃｒｅａｓＣａｎｃｅｒＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１９ꎬ９(８):１００１￣１００２.[１４]㊀ＮａｚａｒｅｔｈＭＲꎬＢｒｏｄｅｒｉｃｋＬꎬＳｉｍｐｓｏｎ￣ＡｂｅｌｓｏｎＭＲꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃ￣ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｌｕｎｇｔｕｍｏｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｔｈｅｉｒａｂｉｌｉｔｙｔｏｍｏｄｕｌａｔｅｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＴｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ１７８(９):５５５２￣５５６２.[１５]㊀ＫａｌｌｕｒｉＲ.Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１６ꎬ１６(９):５８２￣５９８.[１６]㊀ＡｒｉｇａＮꎬＳａｔｏＥꎬＯｈｕｃｈｉＮꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｏｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ/ｓｅｐｒａｓｅꎬａｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎａｓｅａｎｄｇｅｌａｔｉｎａｓｅꎬｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｎｇｅｒｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｂｒｅａｓｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ２００１ꎬ９５(１):６７￣７２.[１７]㊀ＮｉｅｍｉｅｃＪꎬＡｄａｍｃｚｙｋＡꎬＭａłｅｃｋｉＫꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒｇｒａｄｅａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｓｔｒｏｍａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｈｅｌｐｔｏｓｔｒａｔｉｆｙｔｈｅｈｉｇｈ￣ｒｉｓｋｇｒｏｕｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｓｔＧａｌｌｅｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒꎬ２０１３ꎬ１３(２):１１９￣１２８.[１８]㊀ＨｕＧꎬＸｕＦꎬＺｈｏｎｇＫꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｅｄＴｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇＦｉｂｒｏ￣ｂｌａｓｔｓＰｒｅｄｉｃｔＷｏｒｓｅＰｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＰａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ９(２０):３７３６￣３７４２.[１９]㊀ＹａｎｇＺꎬＮｉＷꎬＣｕｉＣꎬｅｔａｌ.ＴｅｎａｓｃｉｎＣｉｓａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｄｅｔｅｒｍｉ￣ｎａｎｔａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｍａｒｋｅｒｆｏｒｂｒｅａｓｔｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ１０２(２):２６２￣２６７. [２０]㊀ＰｅａｒｃｅＯＭＴꎬＤｅｌａｉｎｅ￣ＳｍｉｔｈＲＭꎬＭａｎｉａｔｉＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆａＭｅｔａｓｔａｔｉｃＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＲｅｖｅａｌｓａＣｏｍｍｏｎＭａｔｒｉｘＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＨｕｍａｎＣａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１８ꎬ８(３):３０４￣３１９.[２１]㊀ＺｈａｎｇＪꎬＳｈｉＺꎬＸｕＸꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＦＥＢＳＪꎬ２０１９ꎬ２８６(２１):４１６０￣４１７５. [２２]㊀ＫａｔｏＴꎬＮｏｍａＫꎬＯｈａｒａＴꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｃｅｒ￣ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓＡｆｆｅｃｔＩｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌＣＤ８＋ａｎｄＦｏｘＰ３＋ＴＣｅｌｌｓＶｉａＩＬ６ｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２４(１９):４８２０￣４８３３.[２３]㊀ＣｏｓｔａＡꎬＫｉｅｆｆｅｒＹꎬＳｃｈｏｌｅｒ￣ＤａｈｉｒｅｌＡꎬｅｔａｌ.ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎＨｕｍａｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ３３(３):４６３￣４７９.ｅ１０.[２４]㊀ＴｕｒｌｅｙＳＪꎬＣｒｅｍａｓｃｏＶꎬＡｓｔａｒｉｔａＪＬ.Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１５(１１):６６９￣６８２.[２５]㊀ＣａｌｖｏＦꎬＥｇｅＮꎬＧｒａｎｄｅ￣ＧａｒｃｉａＡꎬｅｔａｌ.ＭｅｃｈａｎｏｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＹＡＰ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｔｒｉｘｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ１５(６):６３７￣６４６.[２６]㊀ＧｏｅｈｒｉｇＤꎬＮｉｇｒｉＪꎬＳａｍａｉｎＲꎬｅｔａｌ.Ｓｔｒｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｂｅｔａｉｇ￣ｈ３ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｓｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０１９ꎬ６８(４):６９３￣７０７.[２７]㊀ＭａＤꎬＬｉｕＳꎬＬａｌＢꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＭａｔｒｉｘＰｒｏｔｅｉｎＴｅｎａｓｃｉｎＣＩｎｃｒｅａｓｅｓＰｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓＭｅｄｉａｔｅｄｂｙＣＤ４７ＬｏｓｓｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１９ꎬ７９(１０):２６９７￣２７０８. [２８]㊀ＡｌｔｍａｎＢＪꎬＳｔｉｎｅＺＥꎬＤａｎｇＣＶ.ＦｒｏｍＫｒｅｂｓｔｏｃｌｉｎｉｃ:Ｇｌｕｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１６ꎬ１６(１０):６１９￣６３４.[２９]㊀ＥｃｋｅｒｔＭＡꎬＣｏｓｃｉａＦꎬＣｈｒｙｐｌｅｗｉｃｚＡꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓｒｅｖｅａｌｓＮＮＭＴａｓａｍａｓｔｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏ￣ｂｌａｓｔｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６９(７７５８):７２３￣７２８.[３０]㊀ＧｉｅｎｉｅｃＫＡꎬＢｕｔｌｅＬＭꎬＷｏｒｔｈｌｅｙＤＬꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ￣ｈｅｒｏｅｓｏｒｖｉｌｌａｉｎｓ[Ｊ].ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１２１(４):２９３￣３０２.[３１]㊀ＨｕｔｍａｃｈｅｒＣꎬＧｏｎｚａｌｏＮúñｅｚＮꎬＬｉｕｚｚｉＡＲꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＩＬ２ｔｏｔｈｅＴｕｍｏｒＳｔｒｏｍａＰｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｔｈｅＡｃｔｉｏｎｏｆＩｍｍｕｎｅＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｂｙＰｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＫａｎｄＣＤ８＋ＴＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ７(４):５７２￣５８３. [３２]㊀ＣｈａｕｈａｎＶＰꎬＣｈｅｎＩＸꎬＴｏｎｇＲꎬｅｔａｌ.Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｔｈｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔｗｉｔｈｔｕｍｏｒ￣ｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｂｌｏｃｋｅｒｓｅｎｈａｎｃｅｓｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(２２):１０６７４￣１０６８０.[３３]㊀ÖｚｄｅｍｉｒＢＣꎬＰｅｎｔｃｈｅｖａ￣ＨｏａｎｇＴꎬＣａｒｓｔｅｎｓＪＬꎬｅｔａｌ.ＤｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆＣａｒｃｉｎｏｍａ￣ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄＦｉｂｒｏｓｉｓＩｎｄｕｃｅｓＩｍｍｕｎｏ￣ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｓＰａｎｃｒｅａｓＣａｎｃｅｒｗｉｔｈＲｅｄｕｃｅｄＳｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ２８(６):８３１￣８３３.收稿日期:２０１９￣０９￣１９㊀修回日期:２０２０￣０３￣２９㊀编辑:李瑾。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌中的研究进展
肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌中的研究进展
牛喜梅;王爱玲;马颖颖;黄国福;冷晓玲
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2022(28)4
【摘要】乳腺癌是一种具有异质性的全身性疾病。
已知肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境中最重要的异质细胞群,其与乳腺癌的进展呈正相关。
CAFs存在多种表型和功能性群体,这可能与其自身高度的异质性有关。
作为肿瘤微环境的重要组成部分,CAFs在乳腺癌进展中起主导作用。
CAFs通过分泌多种细胞因子及外泌体参与上皮-间充质转化及细胞外基质重构,也可通过激活多种相关信号通路促进乳腺癌细胞的代谢、生长、侵袭、进展、转移和耐药等,因此以CAFs为靶标进行抗肿瘤治疗具有良好的应用前景。
【总页数】6页(P700-705)
【作者】牛喜梅;王爱玲;马颖颖;黄国福;冷晓玲
【作者单位】新疆医科大学第五附属医院肿瘤内科;新疆医科大学第三附属医院超声科
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌进程和治疗中作用研究进展
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研究进展4.肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤化疗耐药中的研究进展5.肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤免疫抑制中的作用及其应用研究进展
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成纤维细胞生长因子受体2多态性与乳腺癌相关性研究
（ 尸＜００ ） Ａ ｎ ｒｅｌｃ， ｘｅ ｔ ９ ２ ７ 尸＜００ ） ｎＦ Ｆ ２ｗ ｓｒｌｔｄｔ ｍｐ ｏ ｅｍ ｔ ｔｓ ， ｎ ｉｅｅ ｃ ．５． ｍｏ ｇｔ ｅ ｏ ｉｅｃ ｐ ￣２ １ ７ ８（ ｈ ．１ ｉ Ｇ Ｒ ａ ｅａｅ ｏｌ ｈ ｎｄ ｅａ ａｉ ａ ｙｄｆ ｒｎ ｅ ｙ ｓ ｓ ｆ
２２ ８ 第 卷 ２ ０年 月 ９第２ １ 期
・论
著 ・
成纤维细胞 生长 因子 受体 ２多态性 与乳腺癌相关性研究
徐 维 华 王 守彪 ｚ
１山东 省蓬 莱 市人 民 医 院外科 ， ． 山东 蓬 莱
２ ５ ０ ； ． 岛 大学 医 学院 解剖 教 研室 ， ６ ６ ０ ２青 山东 青 岛
ｏ Ａ ａ ｍ ， ｃｏｌｆ ｅｉｎ ｉｇａ Ｕ ｉ ｒ ｔ Ｓａｄｎ ｒ ｉｃ， ｉ ｄｏ ２６ ０ ， ｈ ａ ｆ ｎｔ ｙ Ｓｈｏｏ ｄ ｉ ｉ Ｑｎｄｏ ｎ ｅｓｙ ｈｎ ｏｇＰｏ ｎｅ Ｑｎ ａ ６０ ０ Ｃ ｉ ｏ Ｍ ｃ ｅｎ ｖ ｉ， ｖ ｇ ｎ ［ ｓｒ ｃｌＯｂｅ ｔ ｅ Ｔ ｎ ｅｔ ａｅ ｗ ｅｈ ｒ ｓ ｇ ｕ ｌｏｉｅ ｐ ｌｍｏｐ ｉ ｓ （Ｎ ）ｏ ｉｒｂａｔｇｏ ｔ ｅｅ ｔｒ２ Ａｂ ｔａ ｔ ｊｃｉ ｏ ｉｖｓｉ ｔ ｈ ｔｅ ｉ ｌ ｎ ｃｅｔ ｏｙ ｒｈｓ ｖ ｇ ｎｅ ｄ ｍ Ｓ Ｐ ｆｆ ｏ ｌｓ ｒｗｈ ｒｃｐｏ ｂ
２６ ０ ６００
【 要】目的 研 究成 纤 维 细 胞 生 长 因子 受 体 ２ Ｆ Ｆ ） 因单 核 苷 酸 多 态 性 （ Ｎ 与 乳 腺癌 相 关 性 。 方 法 对 ２ ０ 摘 （ Ｇ Ｒ２ 基 Ｓ Ｐ） ８ 例 乳 腺 癌 患者 及 ２ ０例 健 康 女 性 进 行 Ａ Ａ Ｐ Ｒ检 测 ， 析 其 三 个 位点 （ｓ９ ２ ７ 、 ２ ８ ５ ２ ｒ２ ８ ５ ８ Ｓ Ｐ与 乳 ８ Ｓ—Ｃ 分 ｒ １７８ ｍ ９ １８ 、 ９ １７ ）Ｎ ２ ｓ 腺 癌 风 险 关 系 。 结果 三 个 位 点 （ｓ９ ２ ７ 、 ９ １ ８ ｒ２ ８ ５ ８ 基 因 型分 布在 乳 腺 癌 组 和对 照 组 中差 异 具 有 统 ｒ２ １７ ８ ￣２ ８ ５ ２、 ９ １ ７ ） ｓ 计学意义 （ Ｐ＜００ ） 与 病 理 资 料进 一 步 联 系 分析 ， ｒ２ １ ７ ８在 淋 巴结转 移 方 面 野 生型 与 变 异 型 差异 具 有 高 度 ． ； ５ 除 ｓ９ ２ ７ 统计学意义 （ Ｐ＜００ ） 外 ， ．１ 之 其余 三个 位 点 野 生 型 与变 异 型相 比差 异 均 无 统计 学 意 义 （ Ｐ＞００ ） 结 论 Ｆ Ｆ 均 ． 。 ５ Ｇ Ｒ２ 基 因 三个 位 点单 核苷 酸 多态 性 可能 与乳 腺 癌 的发 生有 关 。 【 关键 词 】 纤 维细胞 生 长 因子 受体 ２ 单核 苷 酸 多态性 ； 成 ； 乳腺 癌 ［ 图分 类 号】 ７ ７９ 中 Ｒ ３． 【 文献 标识 码】 Ａ 【 文章 编号 】 ６ ３ ７ １ （ ０ ２） ８ ａ 一 ０ ３ ０ １ ７ — ２ ０ ２ １ ０ （ ）０ １ — ４
成纤维细胞生长因子受体2多态性与乳腺癌相关性研究
2012年8月第9卷第22期·论著·乳腺癌是女性主要死亡原因之一。
有研究表明，乳腺癌发病率在发达国家及发展中达国家均出现增长趋势。
在美国，乳腺癌发病率占妇女恶性肿瘤首位，占死亡原因的第二位。
在中国，乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，对女性的健康是一个越来越大的威胁。
成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）在乳腺的发育和癌变过程起重要作用[1]，国外有研究表明，此三个位点与乳腺癌发生相关[2-4]。
本文运用等位基因扩增-聚合酶链反应（ASA－PCR）的方法分析FGFR2基因多态性与乳腺癌的相关性。
1资料与方法1.1一般资料乳腺癌组为2010年9月～2011年2月青岛大学医学院附属医院收治的女性患者280例，均经术后病理确诊。
患者年龄24～68岁，中位年龄46岁；其中直径≤2cm169例，2cm<直径≤5cm96例，直径>5cm15例；组织学分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级172例；Ⅲ级88例；腋淋巴结阳性125例；雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性204例；孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性165例；人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）阳性89例。
对照组为青岛大学医学院附属医院体检健康的女性280例，年龄26~65岁，中位年龄48岁。
两组均无乳腺癌家族史。
乳腺癌组和对照组比较，年龄方面差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2实验方法1.2.1收集标本抽取乳腺癌组和对照组空腹外周静脉血3mL，EDTA-K2抗凝，-80℃保存备用。
1.2.2提取DNA采用TIANGEN试剂盒提取DNA，紫外分光光度仪检测DNA浓度及纯度。
1.2.3引物设计及合成采用PrimerPremier5软件设计引物，引物合成由上海生工生物技术有限公司完成。
引物序列见表1。
1.2.4PCR反应反应体系见表2。
癌相关成纤维细胞的研究进展
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癌相关成纤维细胞的研究进展
３ ＣＡＦ与免疫细胞之间的相互关系
ＣＡＦ通过分泌细胞因子、趋化因子和其他因子，如胶原 蛋白、基质金属 蛋 白 酶、层 粘 连 蛋 白 等，与 免 疫 细 胞 相 互 作 用，以调节 ＴＭＥ，促进肿瘤的发生、发展。 ３．１ ＣＡＦ与巨 噬 细 胞 的 相 互 作 用 ＣＡＦ通 过 分 泌 多 种 细 胞因子调节巨噬细胞，肿瘤相关巨噬细胞 （ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，ＴＡＭ）也可以调节 ＣＡＦ的状态。ＴＡＭ由 Ｍ１和 Ｍ２型两种不同表型的巨噬细胞组成。Ｍ１型 ＴＡＭ有抗肿瘤 作用，而 Ｍ２型 ＴＡＭ 具有免疫抑制功能，能促进肿瘤进展。 ＴＡＭ和 ＣＡＦ常在瘤组织的同一区域被检测到，但在不同肿 瘤中，两种细胞的比例不同。在胃肠道癌、肺癌、胰腺癌和前 列腺癌组织中，ＣＡＦ密度高于 ＴＡＭ；而脑瘤、淋巴瘤、肾癌和 肝癌 组 织 中，ＴＡＭ 的 密 度 较 高［８］。Ｙａｖｕｚ等［９］研 究 发 现， ＣＡＦ不仅可以通过单核细胞趋化蛋白１和基质细胞衍生因 子１招募单核细胞，还可将其分化为 Ｍ２型 ＴＡＭ，从而在乳 腺癌中发挥免疫抑制作用；他们的研究还发现，高级别 ＣＡＦ 与乳腺癌组织中 ＴＡＭ 的数量显著相关，也与 Ｋｉ６７增殖指 数较高和肿瘤体积较大相关。这种肿瘤细胞、ＣＡＦ和 Ｍ２型 ＴＡＭ之间复杂的相互作用，增强了肿瘤细胞的运动性，从而 促进了原发性 肿 瘤 的 逃 逸、转 移 扩 散 和 内 皮 细 胞 的 血 管 生 成。 ３．２ ＣＡＦ与 ＮＫ细胞的相互作用 在肿瘤免疫中，ＮＫ细 胞起重要作用，ＣＡＦ能通过不同的方式抑制 ＮＫ细胞的表达 和功能，促进肿瘤生长。ＮＫＧ２Ｄ是 ＮＫ细胞的激活受体，对 激活 ＮＫ细胞必不可少，ＭＩＣＡ／Ｂ作为 ＮＫＧ２Ｄ的 ２个配体， 在肿瘤细胞表面表达。Ｚｉａｎｉ等 研 ［１０］ 究发现黑色素瘤 ＣＡＦ 通过分泌基质金属蛋白酶，可降低 ＭＩＣＡ／Ｂ的表达，从而进 一步降低 ＮＫ细胞对黑色素瘤 ＮＫＧ２Ｄ依赖性细胞的毒性杀 伤活性。Ｚｈａｎｇ等 发 ［１１］ 现在结直肠癌中，ＣＡＦ可 通 过 分 泌 ＩＬ８吸引 单 核 细 胞，进 而 促 进 巨 噬 细 胞 Ｍ２极 化，ＴＡＭ 与 ＣＡＦ在 ＴＭＥ中协同作用，可抑制结直肠癌 ＮＫ细胞的功能。 ＮＫ细胞也可影响 ＣＡＦ的细胞因子表达，但这方面的研究有 限，尚待进一步探讨。 ３．３ ＣＡＦ与 Ｔ淋巴细胞的相互作用 研究表明，在肿瘤间 质中调节性 Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ，Ｔｒｅｇ）高表达患者比 Ｔｒｅｇ低表达的患者预后差。在 ＴＭＥ中，Ｔｒｅｇ和 ＣＡＦ都起作 用，免疫调 节 因 子 在 ＣＡＦ中 的 表 达，可 以 诱 发 基 质 中 的 Ｔｒｅｇ。Ｃｏｓｔａ等［１２］发现，在三阴型乳腺癌中，有 ２个肌成纤维 细胞亚群 ＣＡＦＳ１和 ＣＡＦＳ４。ＣＡＦＳ１诱导 Ｔｒｅｇ的分化和活 性，并增加 Ｔ淋巴细胞的存活率，ＣＡＦＳ４没有表现出该特 性。因此，不同来源的 ＣＡＦ具有不同的生物学功能，尤其是
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。