吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用

肾三病区
《肾小球肾炎临床实践指南》2012：
推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗多种肾脏疾病
成人
微小病变型 （反复复发和激素依赖） 特异性局灶节段性肾小球硬化 （激素抵抗） 不能耐受糖皮质激素(GC)、环磷酰胺（CTX ）和钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）者， 推荐MMF 0.5-1g/d bid，治疗1-2年
钙调磷酸酶抑制剂
抗增殖及抗代谢药
雷帕霉素
烷化剂： 抗体制剂
环磷酰胺 抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等
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乔国芬、娄建石主编，2010年第2版《药理学》；第十七届国际器官移植大会
传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂
•疗效经典确切 •价格便宜 •非特异性作用 •毒副作用明显
•特异性作用 •疗效确切 •毒副作用较少 •价格较高
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治疗狼疮性肾炎（LN）
ACR：《狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南》2012：III/IV型LN治疗流程
MMF（2-3）g/d，持续6个月 GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1） mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量 （如出现新月体则改为1mg/d/kg） 改善
MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC
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吗替麦考酚酯的作用机理
高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖
抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在
炎症组织中的聚集 抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖
抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤
Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118 Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184
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吗替麦考酚酯：系统不良反应少
毒性/免疫 抑制剂 肾毒性 肝毒性 高血压 高血脂 糖皮质激 素 － － + + 环磷酰胺 + + － － 硫唑嘌呤 － ++ － + 环孢素A ++ + + ++ 他克莫司 ++ + + + 吗替麦考 酚酯 － － － －
高血糖 骨髓抑制
其他
+ －
骨质疏松
－ ++
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改善复杂性类风湿性关节炎（RA）的症状
75名RA活动期患者，随机分为两组，治疗组接受MMF1.5g/d+泼尼松10mg/d治疗，对
照组接受淀粉赋形剂+泼尼松10mg/d治疗，治疗3周，试验前后分别检测血清中类风湿因 子（RF）等指标。
薛国菊, 适燕笙. 霉酚酸酯治疗类风湿关节炎临床疗效分析. 中国医院药学杂志 2005;25(11):1053-4.
生殖毒性/ 泌尿道症 状
－ +
+ －
神经毒性
++ －
神经毒性
－ +
感染，腹 泻
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KDIGO Clinical Practics Guideline for the Care of kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl3): S15.
吗替麦考酚酯在 风湿免疫及肾脏疾病的临床应用
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免疫抑制剂的发展及分类
第一代 50-70’S
糖皮质激素 泼尼松、泼尼 松龙等 硫唑嘌呤Aza 环孢菌素 他克莫司 （FK506，不良 反应明显减少） 吗替麦考酚酯MMF （不良反应少，可 协同钙调抑制剂）
第二代 80-90’S
新型 90’S 至今
未改善
CYC静注（500-1000mg/m2）每 月1次共6次 + GC静脉冲击治疗后改用泼尼松 （0.5-1）mg/kg/d
Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.
特异性膜增生性肾小球肾 炎
可能合并肾病综合征伴肾功能进行性降低者，建议初始治 疗口服CTX 或MMF+隔日或每日低GC，不超过6个月
.Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012;2:139–274.
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降低LN的蛋白尿
13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者，接受MMF治疗，起始剂量为0.5-2g/d，最大
剂量可增至1.0-2.5g/d，平均治疗时间为12.9个月。
*P<0.05， vs. MMF组治疗前；#P<0.05， vs. 对照组治疗后
Dooley MA, Cosio FG, Nachman PH, et al. Mycophenolate mofetil Therapy in Lupus Nephritis: Clinical Observations. J Am Soc Nephrol 1999;10:833–9.
Fra Baidu bibliotek肾三病区
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MMF能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞 毒T细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。 MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白 所需的GTP而下调粘附分子(P-选择素、E-选择 素)，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细 胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞 增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗 作用； 抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。
治疗狼疮性肾炎（LN）
ACR：《狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南》2012： V型LN治疗流程[无增殖改变伴肾性蛋白尿（>3g/24h) ]
MMF（2-3）g/d，持续6个月
+
泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月 改善
GC：糖皮质激素； AZA：硫唑嘌呤； CTX：环磷酰胺 MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d
吗替麦考酚酯的不良反应
感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染 胃肠道症状 骨髓抑制 一过性肝酶升高
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临床应用
风湿免疫
系统性红斑狼疮、过敏性 紫癜、幼年型类风湿性关 节炎等
MMF 吗替麦考 酚酯
肾病
狼疮肾炎、微小病变型肾病、
局灶节段性肾小球硬化、IgA 肾病、膜性肾病、系统性血管 炎肾损害等
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新型免疫抑制剂-吗替麦考酚酯(国产MMF）
高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少
• 1896年，从青霉菌中分离 • 20世纪60年代，作为抗肿瘤药物进行研究 • 80年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病 • 90年代，麦考酚酸酯FDA获批，用于肾移植后抗排异治疗
• 2000年以来，众多临床研究显示：对于多种自身免疫性疾病，
+
未改善
CYC（高或低剂量） + GC静脉冲击治疗后改 为每日应用
改善
GC：糖皮质激素； AZA：硫唑嘌呤； CTX：环磷酰胺 维持治疗 MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC
未改善
利妥昔单抗 或 钙调神经磷酸酶抑制剂 +GC
肾三病区
Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.
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《肾小球肾炎临床实践指南》2012：
推荐吗替麦考酚酯（MMF）治疗多种肾脏疾病
儿童
激素敏感型肾病综合征 （反复复发）
建议使用MMF以减少GC的使用，MMF起始剂量为 1.2g/(m2· d) bid，治疗至少12个月
激素抵抗型肾病综合
CNIs和GC无效者，建议使用MMF、大剂量GC、或两者 联合治疗
狼疮性 肾炎 （LN）
Ⅲ型（节段性）和 Ⅳ型（弥漫性）
Ⅴ型（膜性）
少免疫沉积性局灶节段坏死性肾小球 肾炎
.Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012;2:139–274.
尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂 的患者具有良好的临床疗效。
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霉酚酸酯（MMF）
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是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。MPA是MMF 的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次 黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶是鸟嘌呤 核苷酸(GTP)从头合成的关键酶，活化的B、T淋 巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补 救途径。
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吗替麦考酚酯的高特异性作用
经典合成途径 PRPP 补救合成途径 PRPP
IMP
IMPDH-I IMPDH-II 4-5倍
XMP
HGPRT
XMP
×
水解
×
PRPP: 5-磷酸核糖-1焦磷酸核糖
GMP DNA/RN A
MMF
MPA
GMP DNA/RN A
IMP: 次黄嘌呤核苷 酸 XMP: 黄嘌呤核苷酸 HGPRT: 磷酸核糖转 移酶 IMPDH：次黄嘌呤核 苷酸脱氢酶
移植
肝肾移植抗排异：
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风湿免疫疾病治疗的指南推荐
中华医学会风湿病学分会： 《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》2010：推荐吗替
麦考酚酯（MMF）治疗重型系统性红斑狼疮（SLE），
常用剂量为1-2g/d bid
. 中华医学会风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志 2010;14(5):342-6.
不能耐受环孢素（CsA）者，推荐MMF和大剂量地塞米松联合治疗
特异性膜增生性肾小球肾炎
可能合并肾病综合征伴肾功能进行性降低者，建议初始治疗口服CTX或MMF+ 隔日或每日低剂量GC，不超过6个月 初始治疗，推荐GC联合CTX或MMF治疗 维持治疗，推荐环磷酰胺（AZA）1.5-2.5mg/(kg· d)或MMF 1-2g/d bid，+口服 小剂量GC（相当于≤10mg/d 的泼尼松） 持续肾性蛋白尿，推荐GC+一种免疫抑制剂（CTX、CNI、MMF、AZA）联合 治疗 对AZA过敏或不能耐受者，建议使用MMF维持治疗，剂量最高至 1g /次 bid
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有效缓解多种类型肾病综合征
前瞻性、多中心的临床观察，难治性肾病综合征患者（微小病变型或系膜增生性，
n=19），接受MMF和泼尼松联合治疗。起始剂量：MMF 1-2g/d+泼尼松 2060mg/d，逐渐减量，治疗6个月。
. Zhao M, Chen X, Chen Y, et al. Clinical observations of Mycophenolate mofetil therapy in refractory primary nephrotic syndrome. Nephrology (Carlton) 2003;8(3):105-9.
肾三病区
减少难治性SLE的疾病活动程度
21名接受过CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治疗但疾病活动性尚未得到控制的
SLE患者，接受MMF治疗，初始剂量为0.5g/d，最大剂量可增至2g/d,中位随
访时间为14个月。
Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refractory to other immunosuppressive agents. Rheumatology 2002;41:876-82.
淋巴细胞
其他体细胞
Orvis AK, WessonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陈朝生. 新型免疫抑制剂麦考酚酯酸. 中国新药与临床杂志 2000;19(1):51-3.。 乔国芬, 娄建石. 主编. 《药理学》第2版. 北京大学医学出版社 2010,245.