分子模拟与药物设计

Gromacs立场



9: GROMOS96 43a1 force field 10: GROMOS96 43a2 force field (improved alkane dihedrals) 11: GROMOS96 45a3 force field (Schuler JCC 2001 22 1205) 12: GROMOS96 53a5 force field (JCC 2004 vol 25 pag 1656) 13: GROMOS96 53a6 force field (JCC 2004 vol 25 pag 1656) 14: OPLS-AA/L all-atom force field (2001 aminoacid dihedrals) 15: [DEPRECATED] Encad all-atom force field, using full solvent charges 16: [DEPRECATED] Encad all-atom force field, using scaled-down vacuum charges 17: [DEPRECATED] Gromacs force field (see manual) 18: [DEPRECATED] Gromacs force field with hydrogens for NMR
凝血酶抑制剂的CoMSIA分子场等势图（左：立体场，绿色有利黄色不利；右：疏水场，蓝色有利红色不利）
药物设计
基于配体的药物设计
叠合一系列分子从而共享出体现生物活性的公共模式，生长出相应的药效团假设 采用先进的遗传算法和多元化的打分函数，考虑分子能量、立体相似性和药效位点重 合，同时还考虑构象的柔性，不确定的立体化学性质，可变的环结构
GROMACS运算流程
Step Four: Adding Ions
grompp -f ions.mdp -c 1AKI_solv.gro -p topol.top -o ions.tpr
-f 输入mdp文件 –o生成tpr文件 mdp 即molecule dynamics parameter文件，起控制动力学模拟过程的作用 genion -s ions.tpr -o 1AKI_solv_ions.gro -p topol.top -pname NA -nname CL -nn 8 -pname 阳离子类型 –nname 阴离子类型 –nn 离子数目
H
C H
C
HFra Baidu bibliotekH
分子动力学程序的一般步骤
读入模型参数，模拟控制参数
初始化
能量优化 平衡 数据产出
避免局部分子重叠， 并不是动力学模拟
根据所有分子的当前坐标计算个 分子的受力（位能函数） 根据受力更新分子的坐标 在此过程中收集用来计算宏观性 质的有关信息
初始能量优化方法
去除某些可能存在的原子重叠 去除某些严重扭曲的键长、键角、扭矩等 方法 最速下降法 牛顿拉夫森方法 其他 一般优化几千到几万步
em.log: EM过程的记录文件 em.edr: 二进制能量文件 em.trr: 二进制轨迹文件 em.gro: 能量最小化后的结构
GROMACS运算流程
Step Five: Energy Minimization
能量分析： g_energy -f em.edr -o potential.xvg
同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成3D结构的技术总称，包括了 threading和homology两种
人类Xa因子的晶体结构（PDBID：2BOK，橙色）与同源模建结构（白色）的比较
分子动力学
Gromacs介绍
主要内容：
Gromacs简介 Gromacs原理
Gromacs运算步骤
分子模拟与药物设计
药物设计
研究蛋白质与小分子药物之间的相互作用
药物设计
基于配体的药物设计
QSAR with CoMFA可以建立分子性质(包括生物活性)与它们结构之间相关 的统计学与图形化模型。这些模型可用于预测新化合物的性质或活性。 定量构效关系（QSARs）将分子的化学性质或生物活性与它的结构相关以 便设计出活性更好的新化合物
90年代初制定和完善的一套并行语法 支持Fortran, C, C++ 简单易学
几种常见的分子动力学软件
NAMD AMBER CHARMM TINKER LAMMPS DL-POLY GROMACS
GROMACS
主要针对生物体系，也适当照顾一般化学体系 优点 算法好，计算效率高 界面友好 维护服务好 免费软件 缺点 兼容性不好
大型（复杂）体系和并行算法
必要性 体系越来越大 模拟时间越来越长 解决办法 制造更快的处理器 并行计算机
例子：~50000原子的生物 体系，1ns模拟
单个处理器：~12天 16个并行处理器：~1天
或者
MPI
Message Passing Interface
GROMACS运算流程
Step Five: Energy Minimization
grompp -f minim.mdp -c 1AKI_solv_ions.gro -p topol.top -o em.tpr
mdrun -v -deffnm em
-v 输出每步的运算信息 –deffnm 定义输出文件的名称
U
U
U
r 方阱模型
r 阶梯模型
r
复杂分子的势能模型
键的振动 键角 1 2 3 4 扭矩
5
分子内部各原子（基团）之间的范德华力、静电力 一般要计算1-4（相隔超过两个键的原子或基团对）
复杂分子的势能模型
q
q
q
分子之间的范德华力
分子之间的静电力
例子：丙烷
H C H H H 10根键长作用 18个键角作用 8个扭矩作用 27个范德华力作用 27个静电作用
Step Two: Examine the Topology
GROMACS运算流程
Step Three: Defining the Unit Cell & Adding Solvent
1. Define the box dimensions using editconf. 2. Fill the box with water using genbox.
•最早出现在上世纪70年代；
势能模型
2 r 分子动力学的核心：牛顿运动方程 m Fi i 2 t
i=1,2,3,…N
势能（位能）模型： U (r ) = f (r )
分子动力学对势能函数的依赖性：所有从分子动 力学计算出来得到的宏观性质最终都取决于势能 模型
简单分子的势能模型
质点处理 r 例：甲烷，某些惰性气体
分子模拟的双重性质
分子模拟具有理论和实验的双重性质 理论
理论的正确性 模拟方法的选择 理论的更新 模拟参数的正确性
实验
模拟
分子模拟不能完全取代实验
分子动力学模拟的基本原理
•模拟分子在特定环境下一定时间内的构象能量变化趋势； •分子动力学模拟是根据分子力学性质建立的适用于生化体系，聚合物，金属或 非金属材料的力场和牛顿的运动力学原理发展出来的计算方法； •分子力场(force field)中的各项参数，包括键长，键角，电 荷分布等都可以通过 量子化学计算得到； •与量化计算相比，分子力学在速度方面具有明显的优势；
GROMACS运算流程
http://www.gromacs.org/
Gromacs力场




Select the Force Field: From '/usr/local/gromacs/share/gromacs/top': 1: AMBER03 force field (Duan et al., J. Comp. Chem. 24, 1999-2012, 2003) 2: AMBER94 force field (Cornell et al., JACS 117, 5179-5197, 1995) 3: AMBER96 force field (Kollman et al., Acc. Chem. Res. 29, 461-469, 1996) 4: AMBER99 force field (Wang et al., J. Comp. Chem. 21, 1049-1074, 2000) 5: AMBER99SB force field (Hornak et al., Proteins 65, 712-725, 2006) 6: AMBER99SB-ILDN force field (Lindorff-Larsen et al., Proteins 78, 195058, 2010) 7: AMBERGS force field (Garcia & Sanbonmatsu, PNAS 99, 2782-2787, 2002) 8: CHARMM27 all-atom force field (with CMAP) - version 2.0
Gromacs结果分析
GROMACS
Fast Flexible Free
Lysozyme in Water
RMSD
什么是分子模拟
分子模拟是在分子模型的基础上用计算机做实验，“计算机实验” 通过模拟微观粒子的运动来计算宏观性质 牛顿力学 量子力学 统计力学等 分子间的作用模型
温度 压力 黏度 传递性质 表面张力 ．．．．
GROMACS运算流程
Step One: Prepare the Topology
pdb2gmx -f 1AKI.pdb -o 1AKI_processed.gro -water spce
-f 蛋白质名称 -o坐标 –water 水分子类型
GROMACS运算流程
#include “oplsaa.ff/forcefield.itp“ 立场文件 ; Name nrexcl 包含的分子名称 Protein_A 3 [ atoms ] 每个原子的坐标、电荷、质量、类型信息 ; nr type resnr residue atom cgnr charge mass typeB chargeB massB ; residue 1 LYS rtp LYSH q +2.0 1 opls_287 1 LYS N 1 -0.3 14.0067 ; qtot -0.3 2 opls_290 1 LYS H1 1 0.33 1.008 ; qtot 0.03 3 opls_290 1 LYS H2 1 0.33 1.008 ; qtot 0.36 4 opls_290 1 LYS H3 1 0.33 1.008 ; qtot 0.69 5 opls_293B 1 LYS CA 1 0.25 12.011 ; qtot 0.94
药物设计
基于受体的药物设计
高通量虚拟筛选 大量化合物数据库的筛选是一项昂贵费时的任务。计算高通量筛选可 以增加筛选数据集中合适化合物的占有率并且能降低先导物发现的成本 打分函数是一个蛋白-配体原子表面距离的非线性函数的线性组合。蛋白配体相互作用包括立体作用、极性作用、熵和溶剂化作用。
药物设计
基于受体的药物设计
editconf -f 1AKI_processed.gro -o 1AKI_newbox.gro -c -d 1.0 -bt cubic -c 居中 –d 盒子边缘离质心的距离 –bt 盒子类型 genbox -cp 1AKI_newbox.gro -cs spc216.gro -o 1AKI_solv.gro -p topol.top -cs 水分子类型
分子模拟的体系分类和方法
•简单小型体系 •大型（复杂）体系和并行计算
简单小型体系
气体的模拟
小分子体系，不需要复杂的势能模型 几百到几千个分子，分子分布稀疏，大部分是短程作用 一般用一台微机就可以处理，计算时间几分钟~几小时
简单的液体，不涉及太多的界面性质
小分子体系，势能模型不是很复杂 几百个分子，可能涉及到静电作用，可能需要长程校正 用微机也可以处理，计算时间一般几小时~几天