难治性癫痫的定义及原因
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一、难治性癫痫的定义
难治性癫痫在癫痫综合征 中无分类。 是指临床症状迁延不愈， 应用恰当的一线药物正规治疗， 且药物血浓度在有效范围内， 仍有每月四次发作以上的，无 严重药物副反应的，经两年治 疗仍无效的。
要排除的是：1、大脑无 进行性病变，包括肿瘤，变 性病等；2、诊断错误；3、 用药不当；4、用量不足；5、 治疗依从性差（包括忘药、 断药，饮酒，刺激性活动， 经济原因）
血浓度受示例药影响
示例药
苯巴比妥 苯妥英
改变示例药血浓度
增高 减 低
增 高
减
低
苯妥英 卡马西平 氯硝安定 卡马西平 苯巴比妥 丙戊酸 扑癫酮
丙戊酸 卡马西平 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 丙 戊酸
非巴比妥类药物之间相互作用
血浓度受示例药影响 示例药
增高
卡马西平 氯硝安定 乙琥胺
改变示例药血浓度
增高
减
有效血浓度 （μg/ml）
10-20 4-12 40-100 40-120 0.02-0.08 15-40 2-20 ___
3、选好配伍 1）尽量单药 2）单药确实不能控制可考虑 联合用药。问题是抗癫痫最 容易出现相互配伍时的复杂 作用。 两种无效，可用三种，但此 时常已收效甚微。
巴比妥类药物之间的相互作用
代谢产物 10,11环氧卡马西平 乙酰胺胺衍生物 羟基代谢产物 羟基代谢产物 对羟基苯妥因 苯乙基二酰胺与 苯巴比妥 二烯丙戊酸 葡萄糖醛酸结合物
2、选好用量 1）按公斤体重计算，先给一 半，先用一周； 2）药物血浓度测定（游离型， 结合型）二者同测，目标同 上。
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丙戊酸
氯硝安定
卡马西平 甲琥胺 氯 氮卓 苯妥英 苯巴比 妥
部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一)
T1/2(h)
抗癫痫药
卡马西平 氯硝安定 乙琥胺 苯巴比妥 苯妥英 扑癫酮 丙戊酸 妥泰 拉莫三嗪
达稳态天
成人 21-28 6 7-10 >21 6-10 4-7 1-4 4-8 10-20 18-50 52-56 96 24 15 12-16 21 24-35 儿童 8-14 22-33 30-36 67-72 ___ 10 8-12 ---
清除率 [ml./(kg*min)]
0.5± 0.12 0.92 ± 0.25 0.26 ± 0.05 0.09 ± 0.04 6.5mg/kg/d 0.78 ± 0.62 0.12 ± 0.04 18
清除场所 (%)
肝98 肝98 肝80.9 肝50-80 肝95 肝30-90 肾15-65 肝78 肾80 肾90
(四)
其他辅助药物
胸腺肽
1. 免疫调节剂 转移因子 免疫球蛋白 丙种球蛋白
2 . 钙离子拮抗剂 3 . 镁剂
孕妇及哺乳期用药
奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 苯异妥英 丙戊酸 加巴喷丁 拉莫三嗪 硫酸镁
口服 肠外 口服 口服 口服 口服 口服 任何
C级 D级 D级 B级 D级 C级 C级 B级
耐药蛋白的作用机制 P-GP能阻止药物进入血脑 屏障 P-GP能将已进入的药物泵 出血脑屏障
三、难治性癫痫的治疗
（一）药物治疗 1、选药原则 1）、根据发作类型选药：全 面性，部分性 2）、根据综合征选药：West 3）、根据特殊原因选药：外 伤性的
抗癫痫药物的选择
癫痫类型
部分性发作包括 继发性全身发作 全身性发作 失神发作
常用药物
卡马西平 苯妥英
二线药物
苯巴比妥 扑癫酮
其他
乙酰唑胺 甲妥英 氯氮卓 甲琥胺 苯乙酰胺 乙酰唑胺 对甲双酮 三甲双酮 甲琥胺 苯 琥胺 乙酰唑胺 乙妥英 甲 妥英 甲苯巴比妥
丙戊酸 乙妥英 乙琥胺 丙戊酸 氯硝安定
强直-阵痉性发作 卡马西平 苯妥 苯巴比妥 英 丙戊酸 扑癫酮
肌阵痉性失张力 性发作
部分抗癫痫药常用治疗量与有效血浓度
类别
乙内酰脲 亚胺二苯乙烯 琥珀酸亚胺 丙戊酸 苯二氮* 巴比妥 GABA激动剂 其他
药名
苯妥英 卡马西平 乙琥胺 丙戊酸钠 氯硝安定 苯巴比妥 加巴喷丁 非氨酯 妥泰 拉莫三嗪 左乙拉西坦
治疗量 （mg/d）
300-600 600-1200 900-2400 1800-3600 7-12 120-250 900-1800 600-3600 100-500 100-900 500-3000
表观分布 容积(L/kg)
0.8-1.4 1.5-4.4 0.67 0.5-1.0 0.5-0.8 0.8 0.15 0.55-0.8 0.92-1.22
血浆蛋白 结合率(%)
75 85 0 40-60 90 20 80-94 13-27 55
部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一)
抗癫痫药 卡马西平 氯硝安定 乙琥胺 苯巴比妥 苯妥英 扑癫酮 丙戊酸 妥泰 拉莫三嗪
二
手术治疗
1、手术治疗前准备 1）VEEG 颅内VEEG 脑磁图 2）CT MR PET SPECT DSA 3）Wada试验 皮层刺激术
2、手术方式
1）癫痫灶切除术（皮质灶、前颞叶、杏 仁核、海马、半球） 2）阻断异常放电（胼*体、软膜下多处横 纤维切除、立体定向） 3）改变脑皮质兴奋性（迷走刺激术、深 部电极、立体定向神经导航） ４）丘脑底部高频电刺激（也用于帕金森） ５）细胞移植（释放抑制性神经递质的细 胞、胚胎海马细胞、神经干细胞）
妥泰
口服 左乙拉西坦 口服 卡马西平 口服 氟西泮 口服 扑米酮 口服 氯硝西泮 任何
C级 C级 D级 X级 D级 D级
二、难治癫痫的原因
医源性 1、诊断错误； 2、分类错误； 3、选药错误； 4、依从性差（医患双方）
真正的IE的机制
1、遗传性 2、基因因素、7号染色体 3、耐药与多耐药（MDR）、 P-糖蛋白（P-GP）耐受分为 （20世纪70年代）： ►先天性耐受 ►功能性耐受或代谢性耐受
4、海马硬化 5、皮质发育不良 6、神经元凋亡 7、反应性胶质增生而导致神 经网络重组信号传导异常
低
减
苯巴wk.baidu.com妥 苯妥英
低
氯硝安定 乙琥胺 扑癫酮 丙戊酸 苯巴比妥 苯妥英 卡马 西平
丙戊酸
苯巴比妥 卡马西平
苯妥英 乙琥胺
甲氰咪呱 苯巴比妥 扑癫 酮 卡马西平 苯巴比妥 苯妥 英 扑癫酮 卡马西平 苯巴比妥 扑癫 酮 苯妥英
抗癫痫药物之间和其他药物的相互作用
示例药 增
卡马西平 氯硝安定 苯巴比妥 苯妥英 丙戊酸
其他药改变示例药血浓度
高 减 低
红霉素 异烟肼 甲氰咪呱 异搏停 竹桃霉素 口服避孕药 氯霉素 氯霉素 甲氰咪呱 双香豆素 异烟肼 保泰松 磺胺类 扑尔敏 水杨酸
利福平 洛沙平 二氯嗪
4、增减药原则 1）快增慢减 2）单一增减，不宜一增一 减 3）原药不变，先增后减 4）停药要慢
5、新药使用
加巴喷丁 拉莫三嗪 氨己烯酸 妥 泰 挫尼沙胺 非氨酯 替加平 奥卡西平 左乙拉西坦 Gabapentin Lamotrigin Vigabatrin Topamax ZoniSamide FelbamaTe Tiagabine OxcarbegePine Levetiracetam
（三）有抗痉作用的中草药
１、兼有镇静、降压的中草药
天麻、胡椒、钩藤、羚羊角、 地龙、蜈蚣、全蝎、僵蚕、罗布麻叶
２、兼有镇静、解热、镇痛的中草药 牛黄、犀角、牡丹皮、赤芍、防 风、升麻、白芍 ３、兼有镇静、振奋作用的中草药 麝香、人参、五味子 ４、兼有呼吸循环系统作用的中草药 天南星、天竺黄、礞石
难治性癫痫在癫痫综合征 中无分类。 是指临床症状迁延不愈， 应用恰当的一线药物正规治疗， 且药物血浓度在有效范围内， 仍有每月四次发作以上的，无 严重药物副反应的，经两年治 疗仍无效的。
要排除的是：1、大脑无 进行性病变，包括肿瘤，变 性病等；2、诊断错误；3、 用药不当；4、用量不足；5、 治疗依从性差（包括忘药、 断药，饮酒，刺激性活动， 经济原因）
血浓度受示例药影响
示例药
苯巴比妥 苯妥英
改变示例药血浓度
增高 减 低
增 高
减
低
苯妥英 卡马西平 氯硝安定 卡马西平 苯巴比妥 丙戊酸 扑癫酮
丙戊酸 卡马西平 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 丙 戊酸
非巴比妥类药物之间相互作用
血浓度受示例药影响 示例药
增高
卡马西平 氯硝安定 乙琥胺
改变示例药血浓度
增高
减
有效血浓度 （μg/ml）
10-20 4-12 40-100 40-120 0.02-0.08 15-40 2-20 ___
3、选好配伍 1）尽量单药 2）单药确实不能控制可考虑 联合用药。问题是抗癫痫最 容易出现相互配伍时的复杂 作用。 两种无效，可用三种，但此 时常已收效甚微。
巴比妥类药物之间的相互作用
代谢产物 10,11环氧卡马西平 乙酰胺胺衍生物 羟基代谢产物 羟基代谢产物 对羟基苯妥因 苯乙基二酰胺与 苯巴比妥 二烯丙戊酸 葡萄糖醛酸结合物
2、选好用量 1）按公斤体重计算，先给一 半，先用一周； 2）药物血浓度测定（游离型， 结合型）二者同测，目标同 上。
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丙戊酸
氯硝安定
卡马西平 甲琥胺 氯 氮卓 苯妥英 苯巴比 妥
部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一)
T1/2(h)
抗癫痫药
卡马西平 氯硝安定 乙琥胺 苯巴比妥 苯妥英 扑癫酮 丙戊酸 妥泰 拉莫三嗪
达稳态天
成人 21-28 6 7-10 >21 6-10 4-7 1-4 4-8 10-20 18-50 52-56 96 24 15 12-16 21 24-35 儿童 8-14 22-33 30-36 67-72 ___ 10 8-12 ---
清除率 [ml./(kg*min)]
0.5± 0.12 0.92 ± 0.25 0.26 ± 0.05 0.09 ± 0.04 6.5mg/kg/d 0.78 ± 0.62 0.12 ± 0.04 18
清除场所 (%)
肝98 肝98 肝80.9 肝50-80 肝95 肝30-90 肾15-65 肝78 肾80 肾90
(四)
其他辅助药物
胸腺肽
1. 免疫调节剂 转移因子 免疫球蛋白 丙种球蛋白
2 . 钙离子拮抗剂 3 . 镁剂
孕妇及哺乳期用药
奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 苯异妥英 丙戊酸 加巴喷丁 拉莫三嗪 硫酸镁
口服 肠外 口服 口服 口服 口服 口服 任何
C级 D级 D级 B级 D级 C级 C级 B级
耐药蛋白的作用机制 P-GP能阻止药物进入血脑 屏障 P-GP能将已进入的药物泵 出血脑屏障
三、难治性癫痫的治疗
（一）药物治疗 1、选药原则 1）、根据发作类型选药：全 面性，部分性 2）、根据综合征选药：West 3）、根据特殊原因选药：外 伤性的
抗癫痫药物的选择
癫痫类型
部分性发作包括 继发性全身发作 全身性发作 失神发作
常用药物
卡马西平 苯妥英
二线药物
苯巴比妥 扑癫酮
其他
乙酰唑胺 甲妥英 氯氮卓 甲琥胺 苯乙酰胺 乙酰唑胺 对甲双酮 三甲双酮 甲琥胺 苯 琥胺 乙酰唑胺 乙妥英 甲 妥英 甲苯巴比妥
丙戊酸 乙妥英 乙琥胺 丙戊酸 氯硝安定
强直-阵痉性发作 卡马西平 苯妥 苯巴比妥 英 丙戊酸 扑癫酮
肌阵痉性失张力 性发作
部分抗癫痫药常用治疗量与有效血浓度
类别
乙内酰脲 亚胺二苯乙烯 琥珀酸亚胺 丙戊酸 苯二氮* 巴比妥 GABA激动剂 其他
药名
苯妥英 卡马西平 乙琥胺 丙戊酸钠 氯硝安定 苯巴比妥 加巴喷丁 非氨酯 妥泰 拉莫三嗪 左乙拉西坦
治疗量 （mg/d）
300-600 600-1200 900-2400 1800-3600 7-12 120-250 900-1800 600-3600 100-500 100-900 500-3000
表观分布 容积(L/kg)
0.8-1.4 1.5-4.4 0.67 0.5-1.0 0.5-0.8 0.8 0.15 0.55-0.8 0.92-1.22
血浆蛋白 结合率(%)
75 85 0 40-60 90 20 80-94 13-27 55
部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一)
抗癫痫药 卡马西平 氯硝安定 乙琥胺 苯巴比妥 苯妥英 扑癫酮 丙戊酸 妥泰 拉莫三嗪
二
手术治疗
1、手术治疗前准备 1）VEEG 颅内VEEG 脑磁图 2）CT MR PET SPECT DSA 3）Wada试验 皮层刺激术
2、手术方式
1）癫痫灶切除术（皮质灶、前颞叶、杏 仁核、海马、半球） 2）阻断异常放电（胼*体、软膜下多处横 纤维切除、立体定向） 3）改变脑皮质兴奋性（迷走刺激术、深 部电极、立体定向神经导航） ４）丘脑底部高频电刺激（也用于帕金森） ５）细胞移植（释放抑制性神经递质的细 胞、胚胎海马细胞、神经干细胞）
妥泰
口服 左乙拉西坦 口服 卡马西平 口服 氟西泮 口服 扑米酮 口服 氯硝西泮 任何
C级 C级 D级 X级 D级 D级
二、难治癫痫的原因
医源性 1、诊断错误； 2、分类错误； 3、选药错误； 4、依从性差（医患双方）
真正的IE的机制
1、遗传性 2、基因因素、7号染色体 3、耐药与多耐药（MDR）、 P-糖蛋白（P-GP）耐受分为 （20世纪70年代）： ►先天性耐受 ►功能性耐受或代谢性耐受
4、海马硬化 5、皮质发育不良 6、神经元凋亡 7、反应性胶质增生而导致神 经网络重组信号传导异常
低
减
苯巴wk.baidu.com妥 苯妥英
低
氯硝安定 乙琥胺 扑癫酮 丙戊酸 苯巴比妥 苯妥英 卡马 西平
丙戊酸
苯巴比妥 卡马西平
苯妥英 乙琥胺
甲氰咪呱 苯巴比妥 扑癫 酮 卡马西平 苯巴比妥 苯妥 英 扑癫酮 卡马西平 苯巴比妥 扑癫 酮 苯妥英
抗癫痫药物之间和其他药物的相互作用
示例药 增
卡马西平 氯硝安定 苯巴比妥 苯妥英 丙戊酸
其他药改变示例药血浓度
高 减 低
红霉素 异烟肼 甲氰咪呱 异搏停 竹桃霉素 口服避孕药 氯霉素 氯霉素 甲氰咪呱 双香豆素 异烟肼 保泰松 磺胺类 扑尔敏 水杨酸
利福平 洛沙平 二氯嗪
4、增减药原则 1）快增慢减 2）单一增减，不宜一增一 减 3）原药不变，先增后减 4）停药要慢
5、新药使用
加巴喷丁 拉莫三嗪 氨己烯酸 妥 泰 挫尼沙胺 非氨酯 替加平 奥卡西平 左乙拉西坦 Gabapentin Lamotrigin Vigabatrin Topamax ZoniSamide FelbamaTe Tiagabine OxcarbegePine Levetiracetam
（三）有抗痉作用的中草药
１、兼有镇静、降压的中草药
天麻、胡椒、钩藤、羚羊角、 地龙、蜈蚣、全蝎、僵蚕、罗布麻叶
２、兼有镇静、解热、镇痛的中草药 牛黄、犀角、牡丹皮、赤芍、防 风、升麻、白芍 ３、兼有镇静、振奋作用的中草药 麝香、人参、五味子 ４、兼有呼吸循环系统作用的中草药 天南星、天竺黄、礞石