恶性肿瘤脑转移暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗
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恶性肿瘤脑转移
暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗
恶性肿瘤脑转移概述
流行病学
流行病学概述
• 脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤
• 美国每年大约有170,000脑转移瘤病例
• 20-40%的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色 素瘤等实体瘤最为多见
• 死亡率
• 1/3-1/2的癌症患者直接死于脑转移 • 发病率呈上升趋势 • 系统治疗改善了癌症患者的生存期 • MRI可早期检测出较小的脑转移灶
SRC JAK
ABL
Cytoplasmic
调控多种基因表达
基因转录
Nuclear
Buettner R et al, Clin Cancer Res. 8(4):945-54 2002
脑转移的分子机制： Stat3信号通路示意图
Oncogenes (Src, Ras)
Growth factors (EGF, PDGF)
Gaspar L, et al. IJROBP 1997
治疗
当前的主要治疗方法
• 手术治疗 • 全脑放疗(WBRT) • 立体定向放疗(SRS)
• 化疗
• 分子靶向治疗
• 原发肿瘤的治疗
• 肾上腺皮质激素 • 支持治疗
乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗
乳腺癌脑转移化疗进展
乳腺脑转移概述
乳腺癌脑转移的发生率约为10～20%，尸检发生率高达30%； 随患者生存期延长和影像学技术的发展，乳腺癌的发病率呈上 升趋势 转移部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多 在发现脑转移时，多数患者已经出现了淋巴结、肺、肝、骨 等脏器的转移；自然生存期很短，50~70%的患者在半年内死 亡 乳腺癌发生脑转移的中位时间为56.5（0～204）个月；年轻 患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移
Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817.
Tham YL, et al. Cancer.2006;107:696-704. 李冰,等.国际肿瘤学杂志. 2007;4:270-272.
乳腺癌脑转移概述
运动障碍（包括肌力降低）
意识障碍 共济失调
11.9%
7.5% 4.4%
wenku.baidu.com
•
• •
注意力下降
1.4%
还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等 无症状 4.5%
何静，冯奉仪等, 乳腺癌脑转移 67例临床分析, 癌症，2005, 24:1527
脑转移灶的数目和分布位置
数目
70% 患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌） 30% 患者的脑转移灶呈单发性 （结直肠癌、肾细胞癌）
Lin NU, et al. JCO 2004
不同肿瘤所致脑转移的患者比例
肿瘤原发性灶 肺
小细胞 肺癌 非小细 胞肺癌
乳腺
恶黑
肠
肾
其他不明 原发灶
50％ 33％ 20％ 多发性
多发性
50％
多发性
5％
单发性
5％
单发性
15％
混合性
Lei et al. 1999; Wen&Loeffler, 2000; Khosla et al., 2004
发病机制
脑转移的一般发生机制
基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经动脉循 环而血行转移至脑，偶尔也会经Batson静脉丛或 邻近组织直接扩散转移至脑 肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内， 然后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血 管完善自身的血液供给 脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能
Cytokines (IL-6)
Stat3 Activation
Cyclin D1 Bcl-XL, MMP-2 MMP-9 Tumor Invasion VEGF, bFGF, eNOS,
Proliferation, Survival
Angiogenesis
Tumor Metastasis
脑转移的分子机制： Stat3参与脑肿瘤转移
如原发病灶未知，则选用下列方法以明确
预后
脑转移瘤的主要预后因素
• • • 年龄 体力状况（KPS评分） 原发肿瘤类型
•
•
脑转移病灶数
全身肿瘤状况
•
•
颅外转移
原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间
其中，KPS评分可能是最重要的预测因素
Lagerwarrd FJ et al. IJROBP 1999
分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处
大脑半球 小脑 脑干 80% 15% 5%
DeVita VT, et al. principles & Practice of Oncology, 6th Edition. 2001.
诊断
诊断
病史和查体
影像学检查
增强MRI扫描 增强CT扫描 其他: MRA、MRS、MRP、PET和SPECT等 活检 胸片 CT 胸部/腹部/盆腔 MMG
RTOG-RPA 分级
RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、 KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级
RTOG=Radiation Therapy Oncology Group RPA=recursive partitioning analysis
罗荣城,等. 肿瘤综合诊疗新进展.第3版.2008.
脑转移的分子机制： Stat3-脑转移瘤核心信号通路
Extracellular
Growth Factors (bFGF, EGF, PDGF)
EGF
RTK RTK SRC JAK
Cytokines
IL-6
RR JAK
R R
Oncogenes (Src, Ras)
脑转移癌中Stat3 表达显著升高
Stat3 可直接调控bFGF, MMP-2 及 VEGF 基因的表达 Stat3 表达增加促进黑色素瘤的脑转移
抑制 Stat3 可降低黑色素瘤的脑转移
临床表现
临床表现
• •
颅内高压（头痛、恶心、呕吐） 感觉障碍（麻木）
62.7% 14.9%
•
• •
乳腺癌脑转移的诊断和治疗 在诊断上，主要需行头颅CT或MRI检查 综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等 方法，并根据患者的个体情况制定治疗方案 乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的 神经功能，提高患者的生活质量
Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817.
暨乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗
恶性肿瘤脑转移概述
流行病学
流行病学概述
• 脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤
• 美国每年大约有170,000脑转移瘤病例
• 20-40%的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色 素瘤等实体瘤最为多见
• 死亡率
• 1/3-1/2的癌症患者直接死于脑转移 • 发病率呈上升趋势 • 系统治疗改善了癌症患者的生存期 • MRI可早期检测出较小的脑转移灶
SRC JAK
ABL
Cytoplasmic
调控多种基因表达
基因转录
Nuclear
Buettner R et al, Clin Cancer Res. 8(4):945-54 2002
脑转移的分子机制： Stat3信号通路示意图
Oncogenes (Src, Ras)
Growth factors (EGF, PDGF)
Gaspar L, et al. IJROBP 1997
治疗
当前的主要治疗方法
• 手术治疗 • 全脑放疗(WBRT) • 立体定向放疗(SRS)
• 化疗
• 分子靶向治疗
• 原发肿瘤的治疗
• 肾上腺皮质激素 • 支持治疗
乳腺癌脑转移化疗进展和分子靶向治疗
乳腺癌脑转移化疗进展
乳腺脑转移概述
乳腺癌脑转移的发生率约为10～20%，尸检发生率高达30%； 随患者生存期延长和影像学技术的发展，乳腺癌的发病率呈上 升趋势 转移部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多 在发现脑转移时，多数患者已经出现了淋巴结、肺、肝、骨 等脏器的转移；自然生存期很短，50~70%的患者在半年内死 亡 乳腺癌发生脑转移的中位时间为56.5（0～204）个月；年轻 患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移
Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817.
Tham YL, et al. Cancer.2006;107:696-704. 李冰,等.国际肿瘤学杂志. 2007;4:270-272.
乳腺癌脑转移概述
运动障碍（包括肌力降低）
意识障碍 共济失调
11.9%
7.5% 4.4%
wenku.baidu.com
•
• •
注意力下降
1.4%
还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等 无症状 4.5%
何静，冯奉仪等, 乳腺癌脑转移 67例临床分析, 癌症，2005, 24:1527
脑转移灶的数目和分布位置
数目
70% 患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌） 30% 患者的脑转移灶呈单发性 （结直肠癌、肾细胞癌）
Lin NU, et al. JCO 2004
不同肿瘤所致脑转移的患者比例
肿瘤原发性灶 肺
小细胞 肺癌 非小细 胞肺癌
乳腺
恶黑
肠
肾
其他不明 原发灶
50％ 33％ 20％ 多发性
多发性
50％
多发性
5％
单发性
5％
单发性
15％
混合性
Lei et al. 1999; Wen&Loeffler, 2000; Khosla et al., 2004
发病机制
脑转移的一般发生机制
基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经动脉循 环而血行转移至脑，偶尔也会经Batson静脉丛或 邻近组织直接扩散转移至脑 肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内， 然后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血 管完善自身的血液供给 脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能
Cytokines (IL-6)
Stat3 Activation
Cyclin D1 Bcl-XL, MMP-2 MMP-9 Tumor Invasion VEGF, bFGF, eNOS,
Proliferation, Survival
Angiogenesis
Tumor Metastasis
脑转移的分子机制： Stat3参与脑肿瘤转移
如原发病灶未知，则选用下列方法以明确
预后
脑转移瘤的主要预后因素
• • • 年龄 体力状况（KPS评分） 原发肿瘤类型
•
•
脑转移病灶数
全身肿瘤状况
•
•
颅外转移
原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间
其中，KPS评分可能是最重要的预测因素
Lagerwarrd FJ et al. IJROBP 1999
分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处
大脑半球 小脑 脑干 80% 15% 5%
DeVita VT, et al. principles & Practice of Oncology, 6th Edition. 2001.
诊断
诊断
病史和查体
影像学检查
增强MRI扫描 增强CT扫描 其他: MRA、MRS、MRP、PET和SPECT等 活检 胸片 CT 胸部/腹部/盆腔 MMG
RTOG-RPA 分级
RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、 KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级
RTOG=Radiation Therapy Oncology Group RPA=recursive partitioning analysis
罗荣城,等. 肿瘤综合诊疗新进展.第3版.2008.
脑转移的分子机制： Stat3-脑转移瘤核心信号通路
Extracellular
Growth Factors (bFGF, EGF, PDGF)
EGF
RTK RTK SRC JAK
Cytokines
IL-6
RR JAK
R R
Oncogenes (Src, Ras)
脑转移癌中Stat3 表达显著升高
Stat3 可直接调控bFGF, MMP-2 及 VEGF 基因的表达 Stat3 表达增加促进黑色素瘤的脑转移
抑制 Stat3 可降低黑色素瘤的脑转移
临床表现
临床表现
• •
颅内高压（头痛、恶心、呕吐） 感觉障碍（麻木）
62.7% 14.9%
•
• •
乳腺癌脑转移的诊断和治疗 在诊断上，主要需行头颅CT或MRI检查 综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等 方法，并根据患者的个体情况制定治疗方案 乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的 神经功能，提高患者的生活质量
Mahmond-Ahmed AS, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:810-817.