线粒体医学

线粒体与神经系统疾病
线粒体是与能量代谢密切相关的细胞器，无论是细胞 的生长(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能 有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾 病有关。
广义线粒体病 所有线粒体结构蛋白异常导致的神经 系统疾病
狭义线粒体病 线粒体呼吸链病
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线粒体呼吸链病
H+
H+
基质侧
琥珀酸
/Kearns-Sayre Syndrome , PEO /KSS）
3、伴破碎红纤维的肌阵挛癫痫 （Myoclonic Epilepsy with Regged Red Fibers，MERRF）
4. Leber 遗传性视神经 （Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON）
神经内科 焉传祝
5
线粒体医学发展史
MITOCHONDRIAL MEDICINE
1994 美国国家科学研 线粒体功能不仅与能量代谢有关,
究院机关杂志发表专题 还涉及到生长、发育、衰老、细
文章《线粒体医学》
胞死亡以及生物进化
6
Johns D. N Engl J Med 1995;333:638-644
cluster formation
CA enzyme
may produce ROS
ETC enzyme
ABAD
binds Aβ and increases ROS
CR mtDNA mtTF
Paraplegin +AFG3L2
m-AAA family metalloprotease complex
AIF
• 辅酶Q10是人体自身所具有的重要物质，线 粒体唯一的非蛋白氧化还原载体，处于ETC 的中心地位。 • 在正常情况下，CoQ 同时起到清除自由基 和保护线粒体的作用。
艾地苯醌与辅酶Q10的比较：
• 在低氧环境下也能完成抗氧化、清除自由基的职责
• 在缺血状态下，一样能保障ETC产出足够的ATP
• 抗氧化的能力强于辅酶Q1030-100倍
defects in oxidative metabolism Isr Med Sci,1977 Feb,13(2):161-164
1980年Fukuhara: 报道一种肌阵挛伴不整
红边纤维(RRF)的线粒体病（MERRF）
4
mtDNA序列测定和mtDNA突变的发 现
1981年Anderson 测定人类mtDNA的全长序列
• MtDNA突变分析: 最敏感的方法 • mtDNA突变:点突变和大片段缺失 • 核基因突变
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治疗：线粒体保护
• 线粒体营养素(mitochondrial nutrient)
• 抗氧化剂/自由基清除剂
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Mt-nutrients and their possible functions
B族维生素
延胡索酸
H+
H+
O2
H20 ADP
ATP
ND1 ND2 ND3 ND6 ND4
ND5 ND4L
e-
ee-
辅酶Q10
外膜侧
Cytb
线粒体内膜
COXⅠ COXⅡ
e-
e-
COXⅢ
Cytc
亚单位 酶复合体Ⅰ
mtDNA编码 7 nDNA编码 ～35
酶复合体Ⅱ
0 5
酶复合体Ⅲ
1 10
酶复合体Ⅳ
3 10
Aβ Aδ
MATRIX
neuroprotective
when relocates to
ACD TCA enzyme
mitochondrial
may produce ROS
ACD
Friedreich’s Ataxia Alzheimer’s Disease
Aging
Frataxin
HSP60
impairs iron-sulfur a chaperone
5. 单纯型线粒体肌病 6. 线粒体心肌病 7. 糖尿病/耳聋 8. 神经原性肌无力、共济失调、视网膜色素变性
(Neurogenic weakness, Ataxia, Retinitis Pigmentosa， NARP) 10
线粒体病的临床综合征
9. 脑灰质营养不良症（Alpers syndrome） 10. 亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh syndrom） 11. Pearson 骨髓胰腺综合征（Pearson syndrom） 12. 多发性对称性脂肪瘤病
ALS Mutant SOD1
aggregates
Huntington’s Disease
Huntingtin
Forms aggregates and augments Ca2+— induced damage
Hereditary Spastic Paraplegia
VDAC
proapoptotic proteins
• 中枢神经系统保护功能
• 刺激神经生长因子
• 具有一定的抗炎作用
Idebenone - monograph. Altern Med Rev. 2001 Feb;6(1):83-6
.
疏水性低使艾地苯醌 能够作用于线粒体膜 内外，有广泛、高效 的清除功能
艾地苯醌在低氧环境下依然发挥作用
艾地苯醌在低氧 环境下，依然能
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Parkinson’s Disease
cs
12S rRNA PINK1
a protein kinase ECT enzyme may produce ROS
IM OM
Omi
a serine protease
Parkin Injury
mitochondria
TCA enzymes
DJ-1 against multiple insults
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治疗：抗氧化剂
• 辅酶Q • 艾迪苯醌（申维）
• 硫辛酸/二氢硫辛酸 • 乙酰半胱氨酸
艾地苯醌简介
• 辅酶Q10的化学合成类似物 • 线粒体膜上的抗氧化“卫士” • 体内自由基的“清道夫” • 线粒体电子传递链（ETC）产出ATP的“捍卫者”
艾地苯醌的产品历史
在法国、英国、爱尔兰、葡萄牙和瑞士
线粒体医学与神经系统疾病
山东大学齐鲁医院神经内科 刘艺鸣 2014-10-08
内容
• 线粒体医学发展史 • 经典线粒体病(线粒体呼吸链病) • 广义线粒体病 • 线粒体病的诊断 • 线粒体病的治疗
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线粒体医学发展史
1962年Luft 报道一个以肢体无力、Fra Baidu bibliotek度易疲劳
和多汗为特点的成年女病人，生化检查证实存 在线粒体氧化-磷酸化脱偶联现象，提出了线粒 体病的概念,又称Luft病。
细胞色素C释放
细胞凋亡
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线粒体的自噬调控障碍与帕金森病
Dagda RK, et al . J Biol Chem 2009
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• 线粒体生物合成（biogenesis)是指在细胞生命周 期中，线粒体的增殖及系统合成过程，在其增殖 的复杂过程中，细胞内可有1000多个基因表达， 主要依赖于核编码基因的调节，其中过氧化物酶 体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(PGC-1α)是线 粒体增殖的重要调节因子，参与线粒体呼吸基因 的转录调节。PGC-1α的表达可反映线粒体生物 合成的能力。
• 英文名称：Idebenone Tablets
[成份] • 本品主要成份为艾地苯醌。 • 化学名称：6-（10-羟癸基）-2，3-二甲氧基-
5-甲基-1，4-苯醌。 • 化学结构式：
• 分子式：C19H30O5 • 分子量：338.44 [性状] • 本品为糖衣片，除去糖衣后显橙黄色。
艾迪苯醌的作用机制
B1(硫胺素) B2(核黄素) B3(烟酸) B5(泛酸) B6(吡哆醇) B7(维生素H, 生物素) 叶酸
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其他类维生素
• 维生素C(抗坏血酸) • 维生素E(生育酚) • 维生素A(胡萝卜素)
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治疗：能量增强剂
肌酸 creatin 乙酰左旋肉碱 acyl-L-carnitine 丙酮酸盐 pyruvate
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线粒体病的发病机制 ➢ 自由基损伤
➢ 诱导细胞凋亡 ➢ 线粒体自噬调控障碍 ➢ 线粒体分裂和融合障碍 ➢ ………
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线粒体与细胞凋亡
• ATP • cytosolic calcium • ROS • Bax
线粒体膜电位下降及 pH 梯度改变
线粒体膜通透转运孔开放
permeability transition pore
诊断：血清乳酸水平检测
• 血清乳酸水平 超过25 mg/dl(2.3mmol/L)，乳酸/丙酮酸比值 大于20时，强烈提示线粒体呼吸链氧化酶功能障 碍
• 脑脊液乳酸水平 超过20mg/dl为异常，在MELAS和Leigh脑病中 几乎所有患者均有升高，多在30-40mg/dl
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线粒体病的基因诊断
11
MELAS 的CT表现
12
13
亚急性坏死性脑脊髓病
（Leigh syndrome）
临床表现
（1） 婴儿期内发病，也有晚发型或成人型
（2） 家族性或散发性，母性遗传或常染色体隐性遗传
（3） 几乎可累及神经系统的任何部分：
精神运动发育迟缓 肌力肌张力低下 癫痫
呼吸困难
吞咽困难
共济失调 肌张力障碍 视神经萎缩 耳聋 周围神经病
促进细胞生长
• 在低氧环境下，艾地苯醌一样能促进细胞生长，提示其在一些缺氧性疾病状态（呼吸暂 停综合征、缺氧、阿尔兹海默病）、缺血性疾病（心脑血管缺血性疾病）中对于促进病 灶处机体自我修复、减少损伤的作用。
酶复合体Ⅴ 2
～14
线粒体呼吸链病的临床综合征
1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和中风样发作 （Mitochongdrial myopathy， Encephalomyopathy ，Lactic Acidosis and Strokelike episodes， MELAS）
2、进行性眼外肌麻痹 (Progressive External Ophthalmoplegia,
transcription
PoIgA
factor
Endo-G
p66Shc
mtDNA
promotes ROS polymerase
production and
Smac C
decrease ΔΨ
Omi
Mitochondria and neurodegeneration
Bcl2
anti-apoptotic protein
神经内科 焉传祝
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线粒体医学发展史
1977年Shapira: 首先报道一种发生在青少
年患者神经肌肉病:卒中样发作、伴随乳酸血 症和肌肉破碎红纤维(MELAS）
Mitochondrial encephalomyopathies: a group of neuromuscular disorders with
• 合成的CoQ变体，属醌类有机化合物，在结构和功能上与CoQ基本相同 • 艾地苯醌能在呼吸链中替代CoQ发挥传递电子和抗氧化作用 • 艾地苯醌能透过血脑屏障（CoQ 不能），口服后迅速、均一地被全脑吸收
2
2H-idebenone：二氢泛醌
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辅酶Q10与线粒体电子传递链（ETC）
• 线粒体是人体的“能量工厂“，糖类、脂类和氨基 酸通过呼吸链（ETC）电子传递合成ATP的场所。
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广义线粒体病
广义线粒体病
• 核基因对线粒体的 调控作用
• 线粒体1000多种蛋 白质中，仅13种由 线粒体编码
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广义线粒体病
• Parkinson disease
• Friedreich ataxia • Amyotrophic lateral sclerosis • Hereditary spastic paraplegia • Alzheimer disease • Pakinson’s disease • Huntington’sDisease • ……
(Multiple symmetrical lipomatosis, MSL) 13. 致死型婴儿脑肌病 14 . 良性型婴儿脑肌病 15. 进行性脑病 ( Progressive encephalopathy) 16. 肌肉-神经-胃肠-脑病
（myoneural gastrointestinal encephalopathy，MNGIE） 17. Menkes 病（Menkes disease）ATP7A基因突变导致铜转运障碍
1988年 Holt IJ (Nature, 1988 Feb 25;331(6158):717-9 )
在线粒体病(CPEO)患者中发现有mtDNA片段缺失
Wallace DC (Science, 1988 Dec 9;242(4884):1427-30)
在线粒体病(LHON)患者中发现有mtDNA点突变
被批准治疗认知功能障碍 2013年 在加拿大上市 2008年
在美国和欧盟提交上市申请 2007年
日本武田与瑞士Santhera合作开发 2005年
在意大利、葡萄牙上市 2000年
日本武田在中国上市
日本武田首次
在日本上市 1986年
CV-2619
合成成功 1983年
1995年
艾地苯醌
• 通用名称：艾地苯醌片