21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(7版)
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27
表 五种钙拮抗药对心血管作用的比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
负性肌力 4
1*
2
0
1
负性频率 5
1
5
1
1
负性传导 5
0
4
0
0
舒张血管 4
5
3
18
钙通道阻滞药的特点
1.频率依赖性: Ca2+通道单位时间内开放的次数越多,药物 进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强 2.电压依赖性： 对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈 高，药物的阻滞作用愈强
19
钙通道阻滞药的作用机制
• 钙通道阻滞药的受点（受体）:(α1亚单位) • DHPs（二氢吡啶类）：
心血管系统药理
药理学教研室
1
第二十一章
离子通道概论
及钙通道阻滞药
2
第三节 钙通道阻滞药
3
目的要求:
• 掌握:钙通道阻滞药的分类、药理作用、临 床应用及主要不良反应;各类钙通道阻滞药 的特点及代表药。
• 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 • 了解：离子通道的分类及作用于离子通道
的药物。
4
概述:
• 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB)
作用持续时间短，电 氟桂嗪，sFTX， 导小，激活电压低， Ni2+ 且迅速失活
作用持续时间短，激 ω-CTX-GVIA，
活电压高
Cd2+
作用持续时间长，激 ω-CTX-MVIIC，
活电压高
ω-Aga-IVA
R
神经
注:DHPs：二氢吡啶类;sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；
Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
• 细胞内钙+钙调蛋白→复合物→激活肌球 蛋白轻链激酶→肌球蛋白轻链磷酸化→ 肌动-肌球蛋白相互作用→血管收缩
• 钙拮抗药: • 阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管
舒张→BP↓
25
26
冠状血管:扩张大输送血管和小阻力血 管→冠脉流量及侧枝循环量↑
脑血管：尼莫地平、氟桂嗪 扩张外周血管,解其痉挛 扩血管特点： 扩小A、冠状A、脑血管作用较强 扩痉挛冠状A.>冠状血管>A.>V.
23
2.负性频率和负性传导作用:
（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）
本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓ nifedipine此作用弱,在整体情况下,可因其
扩血管作用而反射性加快心率
Verapamil作用最强，用于治疗阵发性室
上性心动过速
24
（二）对平滑肌的作用 1.对血管的作用
钙通道阻滞药分类
1)选择性钙通道阻滞药 • 二氢吡啶类（DHPs）:硝苯地平等 • 苯并噻氮卓类（BTZs,硫氮卓类、地尔硫卓
类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等 • 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2)非选择性钙通道阻滞药 • 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、
氟桂利嗪等
17
其 他 分 类（自学了解）
Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧;主要与失活态Ca2+通 道结合,无频率依赖性，但有电压依赖性 • PAAs（苯烷胺类）： Ⅳ S6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通 道结合，有频率依赖性
• BTZs（苯并噻氮卓类）： Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活 态Ca2+通道结合，有频率依赖性
20
钙通道阻滞药与钙通道的结合方式
21
钙通道阻滞药的作用方式
Verapamil diltiazem nifedipine
作用方式 频率依赖性
激活态 有
激活态或失 失活态 活态 （静息态）
有
无
22
[药理作用]
(一)对心肌的作用
1.负性肌力作用:
兴奋收缩脱偶联 维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱 此外,扩张周围血管→血压↓→反射性 兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作 用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用
国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三 类:其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分 为4亚类
按应用的时间先后分类,分为三代： 1)第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2)第二代:非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3)第三代: 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久
6
⑦
VDC
图21-1 细胞内钙浓度的调节 (注:① Na+、Ca2+交换;② 受体调控的Ca2+通道；③ 电压依赖性Ca2+通道；④ 漏
通道；⑤、⑥ 肌浆网Ca2+进出；⑦膜泵；⑧、⑨ 线粒体Ca2+) 7
钙离子的生理意义
8
钙通道分类
• 根据激活方式的不同,主要分两类: • 电压门控性（依赖性）钙通道
• 按其生理、药理特性不同分为6个亚型:L、 T、N、P、Q、R
• 心血管系统以L型、T型为主 • 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型
10
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T
N P Q
存在部位 肌肉，神经 心脏，神经
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞
钙电流特性
阻滞剂
作用持续时间长，激 维拉帕米， 活电压高、电导较大 DHPs，Cd2+
11
钙通道的分子结构
• 以L型钙通道为例: • 由5个亚单位组成：α1、 α2 、β、γ、δ • α1为功能亚单位,是药物作用的靶单位，
有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ • 每域有6个跨膜α-螺旋片段： • S1－S6，都是疏水性的（ S4为亲水性的）
12
13
钙通道的三种功能状态
16
• （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs）
• 受体门控性钙通道
• （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs）
• 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑
• 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s
9
电压依赖性钙通道（VDCs）分型
• 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
5
Βιβλιοθήκη Baidu
概述:
• 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮 抗药的概念,认为其机制是阻滞或减少Ca2+ 内流。
• 实验发现verapamil等在降低心缩力时并不
影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用 与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细 胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生 电活动，不能产生机械活动）
表 五种钙拮抗药对心血管作用的比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
负性肌力 4
1*
2
0
1
负性频率 5
1
5
1
1
负性传导 5
0
4
0
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舒张血管 4
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钙通道阻滞药的特点
1.频率依赖性: Ca2+通道单位时间内开放的次数越多,药物 进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强 2.电压依赖性： 对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈 高，药物的阻滞作用愈强
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钙通道阻滞药的作用机制
• 钙通道阻滞药的受点（受体）:(α1亚单位) • DHPs（二氢吡啶类）：
心血管系统药理
药理学教研室
1
第二十一章
离子通道概论
及钙通道阻滞药
2
第三节 钙通道阻滞药
3
目的要求:
• 掌握:钙通道阻滞药的分类、药理作用、临 床应用及主要不良反应;各类钙通道阻滞药 的特点及代表药。
• 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 • 了解：离子通道的分类及作用于离子通道
的药物。
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概述:
• 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB)
作用持续时间短，电 氟桂嗪，sFTX， 导小，激活电压低， Ni2+ 且迅速失活
作用持续时间短，激 ω-CTX-GVIA，
活电压高
Cd2+
作用持续时间长，激 ω-CTX-MVIIC，
活电压高
ω-Aga-IVA
R
神经
注:DHPs：二氢吡啶类;sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；
Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
• 细胞内钙+钙调蛋白→复合物→激活肌球 蛋白轻链激酶→肌球蛋白轻链磷酸化→ 肌动-肌球蛋白相互作用→血管收缩
• 钙拮抗药: • 阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管
舒张→BP↓
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冠状血管:扩张大输送血管和小阻力血 管→冠脉流量及侧枝循环量↑
脑血管：尼莫地平、氟桂嗪 扩张外周血管,解其痉挛 扩血管特点： 扩小A、冠状A、脑血管作用较强 扩痉挛冠状A.>冠状血管>A.>V.
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2.负性频率和负性传导作用:
（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）
本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓ nifedipine此作用弱,在整体情况下,可因其
扩血管作用而反射性加快心率
Verapamil作用最强，用于治疗阵发性室
上性心动过速
24
（二）对平滑肌的作用 1.对血管的作用
钙通道阻滞药分类
1)选择性钙通道阻滞药 • 二氢吡啶类（DHPs）:硝苯地平等 • 苯并噻氮卓类（BTZs,硫氮卓类、地尔硫卓
类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等 • 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2)非选择性钙通道阻滞药 • 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、
氟桂利嗪等
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其 他 分 类（自学了解）
Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧;主要与失活态Ca2+通 道结合,无频率依赖性，但有电压依赖性 • PAAs（苯烷胺类）： Ⅳ S6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通 道结合，有频率依赖性
• BTZs（苯并噻氮卓类）： Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活 态Ca2+通道结合，有频率依赖性
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钙通道阻滞药与钙通道的结合方式
21
钙通道阻滞药的作用方式
Verapamil diltiazem nifedipine
作用方式 频率依赖性
激活态 有
激活态或失 失活态 活态 （静息态）
有
无
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[药理作用]
(一)对心肌的作用
1.负性肌力作用:
兴奋收缩脱偶联 维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱 此外,扩张周围血管→血压↓→反射性 兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作 用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用
国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三 类:其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分 为4亚类
按应用的时间先后分类,分为三代： 1)第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2)第二代:非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3)第三代: 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久
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⑦
VDC
图21-1 细胞内钙浓度的调节 (注:① Na+、Ca2+交换;② 受体调控的Ca2+通道；③ 电压依赖性Ca2+通道；④ 漏
通道；⑤、⑥ 肌浆网Ca2+进出；⑦膜泵；⑧、⑨ 线粒体Ca2+) 7
钙离子的生理意义
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钙通道分类
• 根据激活方式的不同,主要分两类: • 电压门控性（依赖性）钙通道
• 按其生理、药理特性不同分为6个亚型:L、 T、N、P、Q、R
• 心血管系统以L型、T型为主 • 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型
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表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T
N P Q
存在部位 肌肉，神经 心脏，神经
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞
钙电流特性
阻滞剂
作用持续时间长，激 维拉帕米， 活电压高、电导较大 DHPs，Cd2+
11
钙通道的分子结构
• 以L型钙通道为例: • 由5个亚单位组成：α1、 α2 、β、γ、δ • α1为功能亚单位,是药物作用的靶单位，
有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ • 每域有6个跨膜α-螺旋片段： • S1－S6，都是疏水性的（ S4为亲水性的）
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钙通道的三种功能状态
16
• （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs）
• 受体门控性钙通道
• （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs）
• 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑
• 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s
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电压依赖性钙通道（VDCs）分型
• 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
5
Βιβλιοθήκη Baidu
概述:
• 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮 抗药的概念,认为其机制是阻滞或减少Ca2+ 内流。
• 实验发现verapamil等在降低心缩力时并不
影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用 与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细 胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生 电活动，不能产生机械活动）