治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展_许鹏飞
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2. 2 MEK 抑制剂
MEK 是 MAPK 信号通路，即 Ras / Raf / MEK / ERK 信号转导通 路中的一个下游靶点，目前有几种用于治疗黑色素瘤的 MEK 抑制 剂药物正在处于研究。然而，大量二期临床试验表明： 用 MEK 抑 制剂 AZD 6244 和替莫唑胺比较，反应率没有提高，对 PFS 也没有 影响。相比较而言，GSK1120212 更有前途，反应率约为 40% ，并 且现在正处于和 BRAF 抑制剂联合用药的临床研究阶段。 2. 2. 1 AZD6244
黑色素瘤的发病机制较为复杂，目前仍处在研究中，但一 些导致黑色素瘤发生病变的基因和信号通路已经被阐明。黑色
素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于遗传因素发生变 化而导致黑色素细胞不断增殖［3］。具体的容易发生病变的基因 和信号通路如图 1，其中在主要的黑色素瘤类型中 MAPK 通路 发生突变的几率超过 80%［4］，这些突变几率是通过所有类型的 黑色素瘤来统计的，包括皮肤黑 色 素 瘤 （ 50% ～ 60% BRAF， 15% NRAS 和 17% C － kit） ，粘 膜 黑 色 素 瘤 （ 11% BRAF，5% NRAS 和 21% C － kit） 和葡萄膜黑色素瘤 （ 50% GNAQ） 。［5］
遗传因素发生变化而导致黑色素细胞不断增殖。近年来随着对黑色素瘤的分子生物学和传导信号的研究深入，大批治疗恶性黑色 素瘤的靶向药物进入临床研究阶段。本文针对作用于黑色素瘤的不同靶点，分别对几个主要的作用靶点的机制和相应的代表药物 进行了综述。
关键词： 黑色素瘤； 靶向药物； 药物进展
中图分类号： R914. 4
图 1 易发生病变的基因及信号通路
近年来随着对黑色素瘤分子生物学和细胞传导信号的研究 深入，为我们 从 分 子 上 干 预 黑 色 素 瘤 的 增 殖 及 突 变 提 供 了 可 能。针对黑色素瘤的不同作用靶点科学家们开发出了一系列的
作者简介： 许鹏飞，男，硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物的合成。 通讯作者： 陆涛，男，教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤药物设计与开发。
C － kit，又被称作 CD117，是一种受体络氨酸激酶，在肢 端、粘膜和慢性日射性疾病中突变率有将近 20%［16］。KIT 的配 体被称为干细胞因子 （ SCF） ，SCF 结合到 C － kit 导致形成二聚 体，诱导了下游信号传导通路的激活： PI3K － AKT － mTOR 通 路和 RAS － RAF － MEK － ERK 通路，并进一步促进细胞增殖。 KIT 已经被证实在几种癌症如急性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤 （ GIST） 的发病机理中有关。与 GIST 中 c － kit 经常是在外显子 11 删除或插入的突变机制不同的是，黑色素瘤的突变经常在基 因的多个位点，包括阳端基环细胞膜区域的外显子 11 和 13， 还有激酶 区 域 的 外 显 子 17，并 且 经 常 发 生 与 KIT 序 列 号 或 CD117 表达无关的点突变［17］。
Sorafenib 原先与卡波铂和紫衫醇联合使用治疗肺癌。对黑 色素瘤的活性治疗现在处于临床一期的研究，并对黑色素瘤的 治疗研究正在开发与卡波铂和紫衫醇的联合治疗。由于其临床 二期的研究中反应率高于 30% ，被大规模用于三期临床试验， 但最终没有通过二线治疗和一线治疗［12 － 13］。
图 3 RAF265 结构式
图 4 Selumetinib 结构式
2. 2. 2 GSK1120212 GSK1120212 （ JTP － 74057） 是由葛兰素史克公司研发的，
目前正在处于针对实体瘤 的 一 期 临 床 研 究，其 结 构 如 图 5。 GSK1120212 （ JTP － 74057 ） 是 一 种 可 逆 的 选 择 性 的 MEK1 / MEK2 激酶抑制剂，IC50 分别是 0. 7 nm 和 0. 9 nm。GSK1120212 相比较 AZD 6244，它的反应率更高，为 40% ，并处在与 BRAF 抑制剂 GSK2118436 的联合用药阶段，以期达到联合促进作用。
第 41 卷第 5 期
许鹏飞等： 治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
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抗肿瘤药物并应用于临床，如 BRAF 抑制剂 Vemurafenib 等。尽 管这些成就令人鼓舞，但问题仍然存在。许多单药的效果并不 理想，例如 Vemurafenib 的反应时间就相对较短，而易普利姆 玛的反应率偏低。本文主要就作用于黑色素瘤的不同信号通路 对相关主要 分 子 靶 向 药 物 进 行 了 综 述，并 针 对 这 些 药 物 的 局 限，对未来治疗黑色素瘤的靶向药物的发展和研究方向提自己 的看法和建议。
Key words： melanoma； targeted drugs； drug development
1 黑色素瘤的研究现状
黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是由异常黑色素细胞过度增 生引发的常见的皮肤肿瘤，恶性程度极高，占皮肤肿瘤死亡病 例的极大部分。每年将近有 13000 名患者死于黑色素瘤，其中 位存活期为 8 到 18 个月。恶性黑色素瘤的发病率与种族、地域 有关，白种人发 病 率 居 高。 在 美 国， 是 排 名 第 五 常 见 癌 症 类 型［1］。在我国虽然发病率不高，但近年来呈上升趋势，每年恶 性黑色素瘤新发病例已超过 10000 例。临床和流行病数据表明 人们长期暴露在日光下容易诱发恶性黑色素瘤。另外有黑色素 瘤家族史的人也更容易发展成恶性黑色素瘤的患者［2］。
第 41 卷第 5 期 2013 年 3 月
广州化工 Guangzhou Chemical Industry
Vol. 41 No. 5 March. 2013
治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
许鹏飞，焦 宇，韦振菁，陆 涛
( 中国药科大学有机教研室，江苏 南京 211198)
摘 要： 黑色素瘤是由异常黑色素细胞过度增生引发的常见皮肤肿瘤。黑色素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于
Abstract： Melanoma was a common skin tumor caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes. Malignant transformation of melanocytes was generally considered as normal melanocytes which kept proliferating due to genetic factors. With the development of molecular biology and signal transduction in recent years，a large number of targeted drugs for the treatment of malignant melanoma entered the clinical trials. These drugs were classified by the different targets for melanoma. The mechanism of several main targets and their typical drugs were reviewed.
文献标识码： A
文章编号： 1001 － 9677（ 2013） 05 － 0026 － 04
Research Advance in the Development of Targeted Drugs for Treatment of Malignant Melanoma
XU Peng － fei，JIAO Yu，WEI Zhen － jing，LU Tao （ Division of organic chemistry，China Phamaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）
2. 1 BRAF 抑制剂
Ras / Raf / MEK / ERK 信号转导通路是调控细胞生长、分化和 增殖最重要的通路之一。该通路中蛋白的过度表达或者突变会 导致肿瘤的发生［6］。最常见的突变发生在 Ras 的三个亚型中， 在 20% 的肿瘤中都有 Ras 的突变。而 B － Raf 的激活突变在 8% 的各种肿瘤中都有发生［7］。Raf 丝氨酸 / 苏氨酸家族由三个亚型 构成： A － Raf，B － Raf 和 C － Raf（ 也称 Raf － 1） 。B － Raf 是该家 族中最容易被 Ras 激活的蛋白。另外，B － Raf 激酶的活性要比 C － Raf 和 A － Raf 高很多［8］。因此，这为 B － Raf 在人类肿瘤中 的经常突变激活提供了潜在的理论基础 （ 例如，经常出现的 B － RafV600E 突变） 。由于 BRAF 突变几率和致癌潜力相对较高，研 究者长期致力于开发选择性抑制 BRAF 的药物。开始尝试使用索 拉非尼治疗黑色素瘤患者，由于索拉非尼对靶标 BRAF 选择性较 差而导致对野生型 BRAF 产生脱靶效应，治疗效果 不 是 很 成 功［9 ～11］。最近开发出了一些高选择性的药物，只对突变型 BRAF 产生抑制作用，对野生型 BRAF 几乎不产生作用。 2. 1. 1 Sorafenib
AZD6244 / Selumetinib （ 图 4） 是该类药物中第一个进入临 床一期的药物，目前已进入针对多个肿瘤株的临床二期研究。 MEK 信号分子抑制剂 AZD 6244 联合化疗在动物模型中已经显 示出较强的 抗 癌 活 性。AZD 6244 的 I 期 临 床 试 验 显 示： AZD 6244 在恶性黑色素瘤治疗中具有较强的抗癌活性和较好的耐受 性。但最近一次大规模的二期临床试验关于比较 AZD 6244 与 替莫唑胺，AZD 6244 的反应率只有 12% ，并且在 PFS 上也没 有有任何的优势［15］。
2 作用于黑色素瘤的主要靶向药物
饰最终得到 RAF265，在动物模型中对 B － RAF 的选择性要优 于 Sorafenib。RAF265 在 2006 年 4 月进入二期临床实验，主要 针对转移性黑色素瘤，预计到 2013 年结束二期临床实验。该 化合物也于去年 7 月开始了针对晚期实体瘤的 I 期临床实验。 临床前研究表明，RAF265 有效地抑制所有三种亚型的 Raf 以 及突变的 B － Raf。在一期临床研究中，71 名患者中发现 6 名有 剂量受限的毒副作用。反应率令人失望： 突变型 BRAF 病人பைடு நூலகம் 应率是 16% 而野生型 BRAF 病人为 13% 。 ［14］
Sorafenib （ 图 2） 为非选择性 BRAF 抑制剂的代表，后续 报道的抑制剂都与 Sorafenib 在结构活性关系方面非常相似，很 多化合物在结构中保留了脲或者变为脲的生物电子等排体。拜 耳和 Onyx 药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需要新生血 管提供营养入手，联合研制了 Sorafenib。Sorafenib 是一种口服 的新颖靶向治疗药物，能抑制 Raf － 1、B － Raf 的丝氨酸 / 苏氨 酸激酶活性，以及 VGFR － 2、VEGF － 3、PDGF － β、KIT、FLT － 3 多种受体的酪氨酸激酶活性。Sorafenib 具有双重的抗肿瘤 作用： 既可通过阻断由 RAF / MEK / ERK 介导的细胞信号传导通 路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于 VEGFR，抑制 新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生 长的目的。Sorafenib 单药疗效不佳，中位生存期仅为 2. 8 个月。 所以开始尝试与其他药的联合治疗方法。
图 2 Sorafenib 结构式
2. 1. 2 RAF 265 RAF265 （ 图 3） 由诺华公司研发，设计思想是在保留 Sor-
afenib 的活性基础上，用苯并咪唑替换脲的结构，进行结构修
图 5 GSK1120212 结构式
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广州化工
2013 年 3 月
2. 3 C － kit 抑制剂
MEK 是 MAPK 信号通路，即 Ras / Raf / MEK / ERK 信号转导通 路中的一个下游靶点，目前有几种用于治疗黑色素瘤的 MEK 抑制 剂药物正在处于研究。然而，大量二期临床试验表明： 用 MEK 抑 制剂 AZD 6244 和替莫唑胺比较，反应率没有提高，对 PFS 也没有 影响。相比较而言，GSK1120212 更有前途，反应率约为 40% ，并 且现在正处于和 BRAF 抑制剂联合用药的临床研究阶段。 2. 2. 1 AZD6244
黑色素瘤的发病机制较为复杂，目前仍处在研究中，但一 些导致黑色素瘤发生病变的基因和信号通路已经被阐明。黑色
素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于遗传因素发生变 化而导致黑色素细胞不断增殖［3］。具体的容易发生病变的基因 和信号通路如图 1，其中在主要的黑色素瘤类型中 MAPK 通路 发生突变的几率超过 80%［4］，这些突变几率是通过所有类型的 黑色素瘤来统计的，包括皮肤黑 色 素 瘤 （ 50% ～ 60% BRAF， 15% NRAS 和 17% C － kit） ，粘 膜 黑 色 素 瘤 （ 11% BRAF，5% NRAS 和 21% C － kit） 和葡萄膜黑色素瘤 （ 50% GNAQ） 。［5］
遗传因素发生变化而导致黑色素细胞不断增殖。近年来随着对黑色素瘤的分子生物学和传导信号的研究深入，大批治疗恶性黑色 素瘤的靶向药物进入临床研究阶段。本文针对作用于黑色素瘤的不同靶点，分别对几个主要的作用靶点的机制和相应的代表药物 进行了综述。
关键词： 黑色素瘤； 靶向药物； 药物进展
中图分类号： R914. 4
图 1 易发生病变的基因及信号通路
近年来随着对黑色素瘤分子生物学和细胞传导信号的研究 深入，为我们 从 分 子 上 干 预 黑 色 素 瘤 的 增 殖 及 突 变 提 供 了 可 能。针对黑色素瘤的不同作用靶点科学家们开发出了一系列的
作者简介： 许鹏飞，男，硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物的合成。 通讯作者： 陆涛，男，教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤药物设计与开发。
C － kit，又被称作 CD117，是一种受体络氨酸激酶，在肢 端、粘膜和慢性日射性疾病中突变率有将近 20%［16］。KIT 的配 体被称为干细胞因子 （ SCF） ，SCF 结合到 C － kit 导致形成二聚 体，诱导了下游信号传导通路的激活： PI3K － AKT － mTOR 通 路和 RAS － RAF － MEK － ERK 通路，并进一步促进细胞增殖。 KIT 已经被证实在几种癌症如急性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤 （ GIST） 的发病机理中有关。与 GIST 中 c － kit 经常是在外显子 11 删除或插入的突变机制不同的是，黑色素瘤的突变经常在基 因的多个位点，包括阳端基环细胞膜区域的外显子 11 和 13， 还有激酶 区 域 的 外 显 子 17，并 且 经 常 发 生 与 KIT 序 列 号 或 CD117 表达无关的点突变［17］。
Sorafenib 原先与卡波铂和紫衫醇联合使用治疗肺癌。对黑 色素瘤的活性治疗现在处于临床一期的研究，并对黑色素瘤的 治疗研究正在开发与卡波铂和紫衫醇的联合治疗。由于其临床 二期的研究中反应率高于 30% ，被大规模用于三期临床试验， 但最终没有通过二线治疗和一线治疗［12 － 13］。
图 3 RAF265 结构式
图 4 Selumetinib 结构式
2. 2. 2 GSK1120212 GSK1120212 （ JTP － 74057） 是由葛兰素史克公司研发的，
目前正在处于针对实体瘤 的 一 期 临 床 研 究，其 结 构 如 图 5。 GSK1120212 （ JTP － 74057 ） 是 一 种 可 逆 的 选 择 性 的 MEK1 / MEK2 激酶抑制剂，IC50 分别是 0. 7 nm 和 0. 9 nm。GSK1120212 相比较 AZD 6244，它的反应率更高，为 40% ，并处在与 BRAF 抑制剂 GSK2118436 的联合用药阶段，以期达到联合促进作用。
第 41 卷第 5 期
许鹏飞等： 治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
27
抗肿瘤药物并应用于临床，如 BRAF 抑制剂 Vemurafenib 等。尽 管这些成就令人鼓舞，但问题仍然存在。许多单药的效果并不 理想，例如 Vemurafenib 的反应时间就相对较短，而易普利姆 玛的反应率偏低。本文主要就作用于黑色素瘤的不同信号通路 对相关主要 分 子 靶 向 药 物 进 行 了 综 述，并 针 对 这 些 药 物 的 局 限，对未来治疗黑色素瘤的靶向药物的发展和研究方向提自己 的看法和建议。
Key words： melanoma； targeted drugs； drug development
1 黑色素瘤的研究现状
黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是由异常黑色素细胞过度增 生引发的常见的皮肤肿瘤，恶性程度极高，占皮肤肿瘤死亡病 例的极大部分。每年将近有 13000 名患者死于黑色素瘤，其中 位存活期为 8 到 18 个月。恶性黑色素瘤的发病率与种族、地域 有关，白种人发 病 率 居 高。 在 美 国， 是 排 名 第 五 常 见 癌 症 类 型［1］。在我国虽然发病率不高，但近年来呈上升趋势，每年恶 性黑色素瘤新发病例已超过 10000 例。临床和流行病数据表明 人们长期暴露在日光下容易诱发恶性黑色素瘤。另外有黑色素 瘤家族史的人也更容易发展成恶性黑色素瘤的患者［2］。
第 41 卷第 5 期 2013 年 3 月
广州化工 Guangzhou Chemical Industry
Vol. 41 No. 5 March. 2013
治疗恶性黑色素瘤的靶向药物研究进展
许鹏飞，焦 宇，韦振菁，陆 涛
( 中国药科大学有机教研室，江苏 南京 211198)
摘 要： 黑色素瘤是由异常黑色素细胞过度增生引发的常见皮肤肿瘤。黑色素细胞的恶性转变通常被认为是正常细胞由于
Abstract： Melanoma was a common skin tumor caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes. Malignant transformation of melanocytes was generally considered as normal melanocytes which kept proliferating due to genetic factors. With the development of molecular biology and signal transduction in recent years，a large number of targeted drugs for the treatment of malignant melanoma entered the clinical trials. These drugs were classified by the different targets for melanoma. The mechanism of several main targets and their typical drugs were reviewed.
文献标识码： A
文章编号： 1001 － 9677（ 2013） 05 － 0026 － 04
Research Advance in the Development of Targeted Drugs for Treatment of Malignant Melanoma
XU Peng － fei，JIAO Yu，WEI Zhen － jing，LU Tao （ Division of organic chemistry，China Phamaceutical University，Jiangsu Nanjing 211198，China）
2. 1 BRAF 抑制剂
Ras / Raf / MEK / ERK 信号转导通路是调控细胞生长、分化和 增殖最重要的通路之一。该通路中蛋白的过度表达或者突变会 导致肿瘤的发生［6］。最常见的突变发生在 Ras 的三个亚型中， 在 20% 的肿瘤中都有 Ras 的突变。而 B － Raf 的激活突变在 8% 的各种肿瘤中都有发生［7］。Raf 丝氨酸 / 苏氨酸家族由三个亚型 构成： A － Raf，B － Raf 和 C － Raf（ 也称 Raf － 1） 。B － Raf 是该家 族中最容易被 Ras 激活的蛋白。另外，B － Raf 激酶的活性要比 C － Raf 和 A － Raf 高很多［8］。因此，这为 B － Raf 在人类肿瘤中 的经常突变激活提供了潜在的理论基础 （ 例如，经常出现的 B － RafV600E 突变） 。由于 BRAF 突变几率和致癌潜力相对较高，研 究者长期致力于开发选择性抑制 BRAF 的药物。开始尝试使用索 拉非尼治疗黑色素瘤患者，由于索拉非尼对靶标 BRAF 选择性较 差而导致对野生型 BRAF 产生脱靶效应，治疗效果 不 是 很 成 功［9 ～11］。最近开发出了一些高选择性的药物，只对突变型 BRAF 产生抑制作用，对野生型 BRAF 几乎不产生作用。 2. 1. 1 Sorafenib
AZD6244 / Selumetinib （ 图 4） 是该类药物中第一个进入临 床一期的药物，目前已进入针对多个肿瘤株的临床二期研究。 MEK 信号分子抑制剂 AZD 6244 联合化疗在动物模型中已经显 示出较强的 抗 癌 活 性。AZD 6244 的 I 期 临 床 试 验 显 示： AZD 6244 在恶性黑色素瘤治疗中具有较强的抗癌活性和较好的耐受 性。但最近一次大规模的二期临床试验关于比较 AZD 6244 与 替莫唑胺，AZD 6244 的反应率只有 12% ，并且在 PFS 上也没 有有任何的优势［15］。
2 作用于黑色素瘤的主要靶向药物
饰最终得到 RAF265，在动物模型中对 B － RAF 的选择性要优 于 Sorafenib。RAF265 在 2006 年 4 月进入二期临床实验，主要 针对转移性黑色素瘤，预计到 2013 年结束二期临床实验。该 化合物也于去年 7 月开始了针对晚期实体瘤的 I 期临床实验。 临床前研究表明，RAF265 有效地抑制所有三种亚型的 Raf 以 及突变的 B － Raf。在一期临床研究中，71 名患者中发现 6 名有 剂量受限的毒副作用。反应率令人失望： 突变型 BRAF 病人பைடு நூலகம் 应率是 16% 而野生型 BRAF 病人为 13% 。 ［14］
Sorafenib （ 图 2） 为非选择性 BRAF 抑制剂的代表，后续 报道的抑制剂都与 Sorafenib 在结构活性关系方面非常相似，很 多化合物在结构中保留了脲或者变为脲的生物电子等排体。拜 耳和 Onyx 药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需要新生血 管提供营养入手，联合研制了 Sorafenib。Sorafenib 是一种口服 的新颖靶向治疗药物，能抑制 Raf － 1、B － Raf 的丝氨酸 / 苏氨 酸激酶活性，以及 VGFR － 2、VEGF － 3、PDGF － β、KIT、FLT － 3 多种受体的酪氨酸激酶活性。Sorafenib 具有双重的抗肿瘤 作用： 既可通过阻断由 RAF / MEK / ERK 介导的细胞信号传导通 路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于 VEGFR，抑制 新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生 长的目的。Sorafenib 单药疗效不佳，中位生存期仅为 2. 8 个月。 所以开始尝试与其他药的联合治疗方法。
图 2 Sorafenib 结构式
2. 1. 2 RAF 265 RAF265 （ 图 3） 由诺华公司研发，设计思想是在保留 Sor-
afenib 的活性基础上，用苯并咪唑替换脲的结构，进行结构修
图 5 GSK1120212 结构式
28
广州化工
2013 年 3 月
2. 3 C － kit 抑制剂