性分化异常

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现认为在X染色体的短臂和长臂上均有与性腺 发育和身材有关的基因，故X单体为Turner综合征 的病因。有研究报道发现体外培养的X单体细胞 系的分裂周期明显长于XX细胞系的分裂周期，认 为与45，X个体的生长迟缓有关。X结构异常时的 表型异常与缺失片段上所含基因有关，但确切的 基因型与表型的关系未明确。在对X染色体结构 异常的研究中发现，在长臂上Xql3—Xq26为性腺 发育的关键区，若在该区内发生断裂，往往导致 性腺发育不全。 • 近年用PCR技术检测45，X者，发现有SRY基 因存在可能因Y染色体的比例低，而常规染色体 分析难以发现。 ’
第十二章 性分化异常
• 性别的差异取决于性分化过程，性功能 的发育成熟取决于生殖内分泌功能和大脑 功能的完善。性分化过程于胚胎期完成， 出生时已呈现性别的差异，但无功能活动， 性发育成熟需待至青春期生殖激素始动以 后。
第一节 正常性分化
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• 三、外生殖器的分化 • 外生殖器的始基为生殖结节、生殖皱褶和生殖 隆起，在妊娠9～10周时开始分化，于12—13周 完成(表12—1)。若性腺为睾丸，分泌的睾酮在外 周经5α—还原酶转化为双氢睾酮，在此两激素作 用下生殖结节分化为阴茎头，生殖皱褶形成阴茎 体，生殖隆起形成阴囊。若性腺为卵巢，无睾酮 分泌，在无足量雄激素影响下，生殖结节分化为 阴蒂，生殖皱褶分化为小阴唇，生殖隆起分化为 大阴唇。妊娠14周时尿道口和外阴前庭形成，尿 道开口固定。故14周后雄激素增高使阴蒂增大， 但不会导致尿道下裂。
一、性腺分化
由性染色体组成决定，XX→女性，XY→男性。 人类的X染色体和Y染色体原来是一对同源染色体， 以后成为两个不相同的染色体，即X染色体和Y染 色体。女性是同配性的(homogametm)，男性是 异配性的；至于不同的性染色体组成是如何决定 性腺分化的，虽确切机制未明，但认识已逐步深 化。
• (一)睾丸的分化 一 睾丸的分化 • 首先发现的性染色体异常47，XXY男性和继而 发现的45，X女性，说明了Y染色体在性别决定中 的作用，有Y染色体则性腺为睾丸，无Y染色体则 性腺非睾丸。1959年有学者认为在Y染色体上有 一决定睾丸分化的基因，称为睾丸决定因子 (testicular determinating factor，TDF)，继而提 出TDF基因座在Y染色体短臂上(1966)。1975年 有作者发现男性体内细胞膜表面有一组织相容性 抗原，其与Y染色体有关，称H—Y抗原，并提出 “H—Y假说”，此男性特异的H—Y抗原，由Y染 色体调控，诱导未分化的性腺分化为睾丸。
• (二)卵巢的分化 二 卵巢的化 • 当核性别为XX时，体内无决定睾丸分 化的基因，原始性腺似有一固有的倾向， 皮质部自然地分化为卵巢，髓质部退化， 于妊娠17～20周时出现卵巢结构。妊娠7个 月时，所有卵原细胞均进入第一次减数分 裂期，且停滞于核网期。无论性染色体组 成为X单体或XX时，原始性腺均分化为卵 巢，但要保持卵巢持续存在且功能正常必 须要有两条正常X染色体。
• 2．临床表现 ． • (1)全身情况：身材矮小，一般不超过150 cm。 身材矮小与骨生长异常有关： • ①宫内生长迟缓，出生时身长低于平均值，平均 少2.8cm； • ②出生后2～3年间生长速度正常或接近正常； • ③3—13岁生长明显缓慢，身长明显低于正常曲 线； • ④于青春期年龄时无青春期的生长突增，数年内 身长缓慢增加，生长率低。智能低下 ·
• 3．遗传学 X染色体单体或X染色体结构异常为 ． Turner综合征的病因，最常见的染色体核型为45， X，为50％一60％，尚有嵌合体45，X／46，XX； 45，X／47，XXX；45X／46，XY。还有X染色 体结构异常。 • 45，X的形成系减数分裂时性染色体不分离 所致。当一个无性染色体的配子与一个含X染色 体的配子结合，则形成45，X的合子。 • 研究发现45，X的X染色体75％为母原的，因 此认为多数患者是父方的精子异常所致。 • 嵌合体是在合子形成后，有丝分裂时发生性 染色体不分离所致。 •
• (12)智能与心理变化：心理学也与常人稍有不同， 以往认为Turner综合征者智能低下，现有人认为 智能正常，未发现有中度和重度的智能低下。但 与同胞兄弟、姐妹相比有否差异，意见不一。有 人认为与同胞无差异；有认为略差于同胞。行为 智能较差，常发现于学习数学出现困难；对方向 的感知较差，表现于驾驶困难。心理发育稍延迟， 与同龄人相比显得欠成熟，社会交往中朋友较少， 对异性接触也受限。对性别的态度，自认为女性， 因此在家庭生活中无心理障碍。 •
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关于性腺肿瘤，在Turner综合征中不存 在潜在危险。但染色体核型中有Y染色体或 SRY基因检测阳性时则性母细胞瘤或无性 细胞瘤的发生率增加，据报道发生率为20 ％～25％，故应施行手术探查，并切除性 腺，保留子宫供月经来潮，且可用生殖辅 助技术解决生育问题。
• (二)单纯性腺发育不全 二 单纯性腺发育不全 • 单纯性腺发育不全者因染色体核型为 46，XX(正常女性型)或46，XY(正常男性型) 而分为XX型和XY型。也称为单纯性XX性 腺发育不全或单纯性XY性腺发育不全，后 者又称为Swyer综合征，虽两者染色体核型 不同，但临床表现无异。
• 一、性腺分化异常疾病分类 • 性腺分化异常： • ①Turner综合征； • ②单纯性腺发育不全； • ③混合性腺发育不全； • ④两性性腺共存(真两性畸形)； • ⑤多X综合征； • ⑥Klinefelter综合征； • ⑦睾丸间质细胞发育不全； • ⑧睾丸退化综合征。
• 类固醇激素代谢异常： • ①皮质类固醇伴睾酮合成缺陷； • ②胆固醇碳链酶缺陷； • ③3β—羟类固醇脱氢酶缺陷； • ④17a-羟化酶缺陷； • ⑤11β—羟化酶缺陷； • ⑥21—羟化酶缺陷； • ⑦睾酮合成缺陷； • ⑧17，20裂解酶缺陷； • ⑨17 β—酮类固醇还原酶缺陷； • ⑩5α—还原酶缺陷。 • 雄激素受体缺陷：雄激素不敏感综合征。 • 其他：①肿瘤(分泌雄激素肿瘤)；②药物性。
• (5)胸：可呈盾形，乳头距宽，乳房未发育。 • (6)四肢和脊柱：肘外翻，第4和第5(少见)掌(蹠) 骨短，指甲发育不良，胫骨内侧外生骨疣。偶见 膝外翻和脊柱侧凸。婴儿期常有手和足背淋巴水 肿。 • (7)心血管：主动脉狭窄最常见，偶有特发性高血 (7) 压。 • (8)肾：可有肾或肾血管畸形。 • (9)生殖器：具女性生殖器，呈幼稚型，无阴毛和 腋毛。 •
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性腺的始基于妊娠4～5周时形成，称为 生殖嵴。妊娠7周时原始生殖细胞由卵黄囊 移行至生殖嵴，此为原始性腺，原始性腺无 性别差异，但具有分化为卵巢或睾丸的双重 潜能。 • 目前认为基因在性腺分化中起主导作用， 当体内具正常Y染色体和(或)使睾丸分化的 基因时原始性腺的髓质分化为睾丸组织，皮 质部退化，于妊娠40～50天时胚胎睾丸形 成。 • 约在妊娠9周时胚胎睾丸合成睾酮。
• 4．处理 身材矮小和性幼稚是患者的主要 ． 心理障碍和就诊原因，应用具合成代谢作 用的类固醇类制剂治疗Turner综合征的身材 矮小已有20余年的历史，关于其效果各研 究报道不一。。 • 曾有作者提出用少量激素促进长骨生长， 用炔雌醇每日100µg／kg，可使身长增加， 而阴道脱落细胞无雌激素效应，也无性特 征发育。
• (2)皮肤：常有黑痣；多分布在面、颈、胸和背部。 • (3)头面部：呈特殊面容，常有内眦赘皮和眼距过 宽，偶有上眼睑下垂；有时耳轮突出；鲨鱼样口， 腭弓高，下颌小。有时牙齿生长发育不良。 • (4)颈：约一半患者为蹼颈，颈粗短，后发际低。 • 面部异常和蹼颈与胎儿淋巴水肿有关，胚胎 学发现不少Turner综合征胚胎有淋巴水肿，导致 Turner 胎儿水肿；自然流产的胎儿呈现颈部囊性水瘤。 出生时水肿消退，皮肤松弛呈蹼状。 •
• (5)双氢睾酮促使外生殖器始基分化为男性 外生殖器。 • (6)无论性腺为卵巢或无性腺，均分化为女 性。若有外源性雄激素则外生殖器分化异 • 常或中肾管退化不全。 • (7)若雄激素代谢异常或雄激素受体异常， 即使性腺为睾丸则生殖器分化异常。
第二节 性分化异常
• 性分化异常指性腺未能分化成正常的性腺， 外形呈条索状，其中仅有纤维组织，无生殖细胞。 这种条索状性腺的个体无性腺功能，无性征发育， 称间性体(intersex)。 • 性分化异常，尚指外生殖器分化异常，男女 难辨，称性别畸形。 • 人类是有社会活动的高等动物，当性分化异 常时，其影响已不仅是性和生殖功能问题，而涉 及性心理状况和社会生活的适应问题。性别畸形 一词对患者性心理有明显的伤害，甚至导致性心 理紊乱。为此，本分类试图避免性别畸形一词。
• (10)性腺：呈条索状，位于正常卵巢位置，由纤 维组织组成，似卵巢间质，无生殖细胞。 • 条索状性腺为X单体综合征的主要特征之一， 于胚胎期原始性腺分化为胚胎卵巢，但于初级卵 泡形成后不久便逐渐退化。于妊娠7个月时胚胎卵 巢退化成仅有纤维结缔组织的条索状性腺。故无 生殖功能，亦无性激素合成。但退化的程度各个 体不同，有的出生时条索状性腺中仍有少许生殖 细胞残留，有的于青春期有性征发育和月经来潮， 但大多继发闭经、卵巢早衰。极少数患者月经正 常故有生育的可能。国内外均有Turner综合征者 自然妊娠、分娩的报道。有报道认为子代中21— 三体的发生率较高。
• 四、性分化重要概念小结
• (1)Y染色体短臂上有TDF基因位点，与睾丸 分化有关。 • (2)无Y染色体时，原始性腺自然地(?)分化 为卵巢，但卵巢发育和保持正常功能需要 两条正常X染色体。 • (3)睾丸中支持细胞分泌的AMH促使副中肾 管退化。 • (4)睾丸中间质细胞分泌的睾酮促使中肾管 分化为男性内生殖器，若无睾酮则中肾管 • 退化。
• (一)Turner综合征 一 综合征 • Turner综合征表现为身材矮小、性幼稚、 性腺发育不全、蹼颈、后发际低和肘外翻。 • 细胞遗传学研究发现染色体核型为45， X。认为缺少的一条性染色体为X染色体， 仅有一个X染色体，又称X单体综合征。
• 1．发生率： ．发生率： • 在表型为女婴的新生儿中X单体或X结 构异常的发生率为1：2 000～1：5 000。 • 据估计X单体的胚胎中99．9％在妊娠28周 前流产。 • 流产中X单体占6％一9％，早期自然流产中 X单体占20％。
• 二、生殖道的分化
• 生殖道的始基为中肾管和副中肾管，在胚胎期 两者并存，妊娠8周后开始分化。 • 若性腺为睾丸，首先是支持细胞分泌AMH（抗 苗勒管激素），使副中肾管退化，于10周时几乎 完全消失。于9周时胚胎睾丸分泌的睾酮促使中肾 管分化为男性内生殖器，于12周时分化完成。 • 若性腺为卵巢，因无睾酮分泌，中肾管自然萎 缩退化；无AMH则副中肾管自然地分化为女性内 生殖器，一般于妊娠8—9周时副中肾管开始分化， 12周时分化完成，中肾管于10周时开始退化，约 历时3周。退化不全时可残留为卵巢旁体 (paroophoron)、卵巢冠(epoophoron)和中肾管囊 肿(Gartnercyst)。
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性幼稚的治疗为性激素替代治疗，非但 可改变生理状况且有心理治疗作用。 • 一般用雌、孕激素人工周期(序贯法)治疗， 促使性征发育和月经来潮，但有时乳房对 雌激素的反应欠佳。应强调的是长期使用 雌激素有潜在危险，应与孕激素协同应用。 • 虽少数Turner综合征者月经来潮且能生 育，但绝大多数无生殖能力。近年生殖辅 助技术的发展，已有在雌、孕激素准备下 利用“供卵”做体外受精—胚胎移植或冷 冻胚胎移植，妊娠分娩的报道。
• (11)代谢和内分泌：·Hashimoto甲状腺类， 甲状腺功能低下，糖耐量降低。下丘脑— 垂体分泌促性腺素功能正常，生长激素分 泌功能正常。 • 生殖内分泌的缺陷在性腺，下丘脑—垂 体轴的功能正常。因缺乏负反馈而促性腺 素分泌增加，尤其FSH更为明显。发现在 • 婴儿期和早期儿童期以及成年期FSH明显 升高，而儿童期的中期FSH处于低水平， 呈现出FSH分泌的双相型特征。