肝癌分期

综述原发性肝癌的分期方法及比较介绍：原发性肝癌是成人肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，在世界范围内位于全部恶性肿瘤的第五位，占与肿瘤有关的死因的第三位⑴。

在欧洲和美国，肝癌发病率逐年上升，预计在20年内可能达到目前日本的水平⑵。

中国是原发性肝癌的高发区，全世界一半以上肝癌病例发生在中国，肝癌死亡率自1995年上升到恶性肿瘤的第二位⑶。

肝癌的发病原因是多方面的，肝硬化和慢性肝炎是最主要的因素。

近几年来，肝癌诊断技术及治疗水平有了较大的进步，对高危人群的随访发现了更多的早期患者。

但是，对肝癌的早期诊断依然是个巨大的挑战，肿瘤确诊时仅仅只有20－30％的切除率，术后的5年生存率30－50％（4）。

对于进展期、晚期肿瘤和因肝功能原因不能手术的患者，最近也发展出一些新的治疗措施，如PEI（经皮酒精注射）、微波治疗、激光治疗、冷冻治疗、TACE（经动脉化疗栓塞）等等，对这些治疗措施疗效的评价也正在进行之中。

肿瘤的分期是肿瘤及患者的重要特征之一，和其他特征如原发肿瘤部位、肿瘤的组织细胞形态、分化情况、生长速度、患者的免疫状态、年龄、有无合并症等一样重要，应该对每一个患者进行彻底地分期⑸。

它有助于对患者的预后进行预测，有助于治疗方式的选择，有助于在不同单位之间进行资料交流和比较，它还能在前瞻性的、随机对照的临床试验中将患者分组来评估某种治疗方式的作用（5，6）。

许多肿瘤都有良好的、被广泛接受的分期方法，但是对于原发性肝癌来说，情况却较为复杂。

这是由于原发性肝癌患者的预后不仅仅与肿瘤有关，还与肝脏的功能状态有关。

世界各地原发性肝癌病因的流行病学资料不同，肝脏合并病变各异，诊断水平及治疗水平也不一样，出现了许多不同的肝癌分期方法（5－17）。

但是没有一个公认的、最好的分期方法。

本文比较了目前国际上的几种肝癌分期方法，分析了各自的优缺点，阐明了目前临床对一个好的、广泛接受的分期方法需要的迫切性，并对未来相关研究的可能方向进行展望。

原发性肝癌的分期方法：下面共分析了11种肝癌分期方法,我们将按照其发表时间顺序分别予以介绍。

对于经过多次改进的分期方法，我们参考其最新版本发表时间为标准。

1、Okuda 分期：肝癌的Okuda分期法是由Okuda等于1985年（7）提出（见Table 1）。

它是目前应用最为广泛的、也是第1个将肿瘤情况与肝脏功能结合在一起的评分方法，它更是目前唯一一个提供了未加干预措施的各期肝癌患者生存期资料的评分方法。

其stageⅠ、stageⅡ及stageⅢ期未经治疗平均生存时间分别是8.3、2.0和0.7个月（7）。

Okuda评分法一直被广泛地应用，研究表明即便加上各种治疗措施的影响，它也能有效地评估不同分期病人的预后，以至于目前各种评分方法提出及推广时均将其作为对照（6、9、10、13、14），甚至有的评分法直接将其作为评分参数之一（11）。

但是由于受当时对肝癌认识水平的影响，Okuda评分法没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管的侵犯、肿瘤的数目等等；它对肿瘤侵及范围的确定有些过大；总胆红素3mg/dl的标准也过高（18）。

因此，Okuda评分对于早期肝癌的鉴别能力较差，难以将之与进展期肝癌区别开来。

当前随着对肝癌高危人群随访加强及诊断水平的提高，许多肝癌在早期得到确诊，Okuda评分显得有些过时，难以满足临床需要，这也是目前出现多种分期方法的原因之一。

Table 1 Okuda评分法分值Okuda评分0 1肿瘤大小＜50％肝脏＞50％肝脏腹水无有白蛋白（g/dl）≥3.0＜3.0总胆红素（mg/dl）＜3.0 ≥3.0StageⅠ：0分 stageⅡ：1－2分 stageⅢ：3－4分2、Izumi 改良分期法：Izumi（8）等于1994年回顾性分析104例接受手术切除的肝癌患者的生存率及无瘤生存率，发现门静脉侵犯是最显著的预后因素。

而用UICC（国际抗癌联盟）的TNM分期法分期后，其stageⅠ期与stageⅡ期、stageⅢ与stageⅣA期预后无明显差异。

于是作者对TNM分期作了改进，纳入血管侵犯等临床病理特征，提出了一个简化的改良分期法（见table 2）。

Staudacher（19）等分析了53名合并肝硬化的HCC患者，证明Izumi的改良分期法较UICC的TNM分期能更好地评估预后。

Izumi的改良分期法是建立在TNM分期法基础之上，其强调了肿瘤对血管侵犯对预后的影响。

但其主要缺点及特点也和TNM分期相同，只适用于手术治疗的患者，而且缺乏肝功能方面的指标，故应用受到一定限制。

Table 2 Izumi TNM改良分期法分期标准Stage 1 孤立肿瘤无血管侵犯。

Stage 2 孤立或多发肿瘤临近血管。

Stage 3 肿瘤侵犯血管一级分支或局部淋巴结转移。

Stage 4 肿瘤有远处转移。

3、CLIP评分法：CLIP评分法（9）是由意大利肝癌小组（the Cancer of the Liver Italian Program）于1998年在对435名肝癌患者进行回顾性分析后提出的。

目的是为了克服TNM 分期的缺点，同时也对各参数在预后方面作用进行更精确的量化。

他们应用Cox 多元分析模型筛选出4个与预后有关的因素：Child－Pugh评分、肿瘤形态、甲胎蛋白、门静脉栓塞，根据其风险系数构建了这个评分方法（见Table3）。

与Okuda评分法相比，作者认为CLIP评分对预后的预测作用更强，并有助于筛选出适合更“积极治疗方法”的病人（9）。

2000年同一个研究小组（20）及Fabio Farinati等（21）分别发表了对196例和154例肝癌患者进行前瞻性应用的研究报告，认为CLIP评分法较Okuda评分及TNM分期法具有更好的预后评估能力，尤其是对较早期的肝癌患者；另外，在一定程度上对治疗方式的选择有指导作用（20、21）。

2001年Ueno（22）、2002年Levy（18）及Zhao WH（23）分别将之应用于662例日本、256例加拿大及174例中国HCC患者，都进一步证实了上述看法。

虽然意大利肝癌小组最初的435名肝癌患者中大部分是未进行局部治疗（41.84%）的患者，或是仅行TACE(17.24%)、PEI(31.72%)的患者，只有12例（2.76％）接受手术治疗（9），但Ueno（22）及Zhao WH（23）将CLIP评分法应用于接受手术治疗的患者也表现出良好的预后评估作用。

CLIP 评分法是新推出的肝癌分期方法中唯一进行过前瞻性应用研究的方法，在多个地区、不同类型患者中应用并证明有效，但是它是否优于其他方法目前还无定论，还需多中心的、前瞻性的对比研究来证实。

Table 3 CLIP评分法分值参数0 1 2Child－Pugh评分 A B C肿瘤形态单结节且≤50％肝脏多结节且≤50％肝脏巨块型或＞50％肝脏甲胎蛋白（ng/dL）＜400 ≥400门静脉栓塞无有CLIP评分=各项分值之和（0－6分）4、French评分法：1999年Chevret等（10）研究了761例来自法国、比利时、加拿大的肝癌患者，将之随机分为两组—研究组（506人）和验证组（255人）。

在研究组中利用Cox 多元分析模型筛选出5个与预后有关的因素：Karnofsky 评分（24）、总胆红素、碱性磷酸酶、甲胎蛋白、门静脉栓塞，根据其回归系数构建了一个评分方法（见Table 4），将患者分为低度危险组A、中度危险组B、高度危险组C。

经过验证其1年生存率分别是79％、31％、4％（有明显差异），与Okuda评分相比对评分较低的患者具有更好的鉴别能力。

但是在这个研究中只有少数患者（7.4％）接受手术治疗（不包括肝移植）,并且研究的病例都来自西方国家，因此作者“并没考虑是否适用于非西方国家”。

（10）Table 4 French评分法分值0 1 2 3Karnofsky 评分（％）≥80＜80总胆红素（µmol/L）＜50 ≥50碱性磷酸酶(上限) ＜2 ≥2甲胎蛋白（µg/L）＜35 ≥35门静脉栓塞（超声）无有A: 0分B: 1-5分C: ≥6分Karnofsky 评分≥80％：病人可自主行动，可能有一些症状。

Karnofsky 评分是由David A. Karnofsky 于20世纪40年代设计来评估癌症治疗中患者的主观症状的方法。

5、BCLC分期法：BCLC分期法（11）是1999年巴塞罗那肝癌小组（the Barcelona-Clinic Liver Cancer Group）提出的。

作者认为以往的分期方法都建立在中晚期肝癌患者基础之上，对于较早期的、有可能从“根治性治疗”中受益的患者分辩能力不足，尤其是在目前诊断技术提高和对高危患者随访加强后，其不足之处益发明显。

而且以往分期法对治疗方法的选择无指导作用。

有鉴于此，作者将肝癌患者分为4期：早期stageA（能接受根治性治疗的患者）、中期stageB、进展期stageC（中期和进展期定义为不能采用根治性治疗的患者）及晚期stageD（生存时间预计不超过3个月者），归纳出每期中对预后有明显作用的因素，合并后形成新的分期方法（见Table 5）。

每期又适用于不同治疗措施（见Table 6）。

经相应治疗后的不同分期患者1年、3年、5年生存率分别是：stage A组85％、62％、51％; stage B－C组54％、28％、7％；stage D组10％、10％、0。

BCLC分期法最大的特点是其对治疗的指导作用以及对早期患者的鉴别作用，临床实用性很强。

但是目前尚没有BCLC分期法在其他医疗中心中应用的研究报告，其适用性尚需进一步证明。

Table 5 BCLC分期法肿瘤分期 PST(25) 肿瘤情况 Okuda分期（7）肝功能情况Stage A: 早期A1 0 单个Ⅰ无门脉高压且胆红素正常A2 0 单个Ⅰ有门脉高压但胆红素正常A3 0 单个Ⅰ有门脉高压且胆红素不正常A4 0 3个肿瘤＜3cm Ⅰ－Ⅱ Child－Pugh A-BStage B: 中期0 较大的多结节肿瘤Ⅰ－Ⅱ Child－Pugh A-BStage C：进展期1－2 血管侵犯或肝外转移Ⅰ－Ⅱ Child－Pugh A-B Stage D：晚期3－4 任何Ⅲ Child－Pugh CPST：病情评分（performance status test）PS 0：正常活动；PS 1：有症状，但几乎不影响下床活动；PS 2：白天卧床时间少于50％；PS 3：白天卧床时间多于50％；PS 4：完全卧床。

Stage A 及stage B：必须满足全部理条件。

Stage C：满足以下任一条标准：PST1-2或血管侵犯、肝外转移。

Stage D：满足以下任一条标准：PST3-4或OkudaⅢ期或Child－Pugh C级。