线粒体脑肌病的诊治进展

线粒体脑肌病的诊治进展

MELAS综合征的临床研究进展

1984年Pavlakis首先报告了线粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）患者。随着人们对线粒体细胞病认识水平的提高，渐发现MELAS综合征具有遗传基因和临床表型的广泛异质性。由于该病致残和致死率较高，故早期诊断和治疗十分重要。现结合临床实践从发病机制、临床表现、影像学特点、病理改变及遗传基因等方面对MELAS综合征进行综述。

一、病因和发病机制

目前有以下几种学说：①线粒体代谢异常学说：又称线粒体细胞病学说。线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能异常可导致ATP产生减少，从而引起细胞凋亡。这样能量代谢旺盛的器官如脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。枕叶皮质与视觉有密切联系，其细胞和突触密度较高，因此，线粒体氧化磷酸化异常在枕叶最常受累。目前观点认为能量代谢异常可导致细胞稳态失调及慢性乳酸酸中毒，当能量需求增高时，可诱发脑卒中样发作[1]。研

究发现MELAS患者胰岛细胞线粒体功能异常可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，引发糖尿病。因此，有的学者认为MELAS综合征为内分泌代谢障碍性疾病[2]。②线粒体血管病学说：该学说最早由Ohama 提出。病理形态学观察发现颅内小血管平滑肌细胞、内皮细胞以及肌间小血管壁琥珀酸脱氢酶（SDH）反应阳性；分子生物学研究发现MELAS患者颅内外血管壁的基因突变比率明显增高[3]。证实了异常线粒体在这些小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞的沉积，最后导致脑组织缺血缺氧而致病。但该机制不能解释MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。③非缺血性神经血管细胞学说：2002年Iizuka 和Sakai[4]发现MELAS患者卒中样发作的病理生理改变主要表现为毛细血管通透性增加、过度灌注、神经元易损伤以及神经元过度兴奋等，其中神经元过度兴奋发挥核心作用。2005年[5]提出了非缺血神经血管细胞学说，该学说认为病变区域的脑组织毛细血管内皮细胞、神经元及胶质细胞的线粒体功能不良导致病变区域的神经元兴奋性增高，其癫痫样活动使邻近区域神经元去极化，并向周围大脑皮层传播，最终导致能量代谢失衡，诱发脑卒中发作。2007年Iizuka 和Sakai[6]进一步证明MELAS患者卒中样发作是神经元兴奋性过高导致的非缺血神经血管事件，解释了MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。但是，由于组织和器官能量需求不同，以及对能量缺乏导致的复杂病理生理

过程和病理改变缺乏全面认识，因此MELAS确切的发病机制仍在研究之中。

二、临床特点

临床表现：①既可母系遗传，也可散发；②急性和亚急性发病，90 %以上出生后早期发育正常，多10 岁以后发病，发病年龄小于40岁，但也有老年发病者；③首发或前驱症状：可出现头痛、抽搐、发热、失语、肢体力弱、视力及听力下降等；④主要及伴随症状：包括偏头痛或类偏头痛样表现、偏盲、癫痫、肢体力弱、认知障碍、意识丧失、耳聋、视力下降、语言障碍等，可伴有糖尿病以及心肌病变等。常表现为以上不同症状的组合或叠加。头痛和癫痫发作是最常见的临床症状，其中72%可发展成卒中样发作。⑤儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。卒中样症状可出现在不同时期。

三、生化及电生理特点

血和脑脊液乳酸和丙酮酸增高，肌酶可正常或轻度增高；肌电图约3/5为肌源性损害，也有少数出现神经源性

损害或两者兼有，有时出现周围神经传导速度减慢。部分患者出现神经重频刺激波幅递增或递减。VEP、BAEP、SEP等诱发电位有助于MELAS的诊断；EEG不仅具有弥漫全脑性脑电失律，也可有局灶性异常放电，可见到癫痫特有的棘慢综合波及尖慢综合波等。心电图检查有时可发现传导异常或心肌损害的特点。

四、影像学特点

头颅CT表现：大脑、小脑和脑干可见到多发的低密度灶，尤以颞枕部明显，无明显强化。部分患者可出现底节区对称性钙化，其它部位如丘脑、小脑也可出现[7]。头MRI 特点：病变部位表现为单侧或对称性顶枕颞叶皮层及皮层下异常信号，主要累及灰质，白质受累较轻。病变范围不符合血管分布。所有病变急性期主要表现为长T1、长T2 信号，亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变。急性期DWI可见相应部位的高信号，而陈旧病变则无异常改变。增强扫描无明显强化[8]。FLAIR像不仅能显示在DWI和T2WI 上不能显示的旧病灶，而且可以清晰显示皮质层状受累的特点。MRS特点：N乙酰天门冬氨酸（NAA）代谢降低，显示明显倒置的乳酸峰。MRA及DSA检查无明显血管狭窄等相关征象，相反有时可见到病灶分布区的小血管增多及增粗，这是

因为在急性期主要是乳酸血症导致血管舒张，病变区呈现高灌注和血管源性水肿所致。

五、病理特点

1、肌肉组织：目前肌肉组织的病理学改变特点如破碎样红边纤维（RRF）、细胞色素C氧化酶异常（COX阴性和/或阳性肌纤维）和血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）是诊断线粒体病的重要病理学依据，电镜下线粒体数量增加和形态结构异常对线粒体病的诊断具有决定性作用。最近国内报道了关于线粒体病骨骼肌组织抗线粒体抗体

（anti-mitochondrial antibody, AMA）的免疫组化研究，光镜观察发现MELAS患者骨骼肌AMA免疫组化染色可见大量破碎样棕褐色肌纤维（ragged brown fibers，RBFs）[9]，其形态类似MGT染色下的RRF。认为AMA免疫组化下的RBF 是线粒体异常增生的特异性表现，同样可以成为诊断线粒体病异常线粒体的病理学指标。当然RRF及RBF并非线粒体病的特征性改变，肌炎及其它代谢性肌病患者也可出现。2、脑组织：可见颞顶枕叶皮质多灶性损害，脑皮质萎缩和基底节钙化，颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，灶状或层状海绵样改变。采用AMA免疫组化染色方法在颅内血管管壁和神经元内可见到棕褐色物质沉积，具有一定的辅诊价值[10]。电镜下发现颅内血管平滑肌和内皮细胞内线粒体