线粒体脑肌病的诊治进展
神经综述：线粒体脑肌病癫痫的药物治疗进展
神经综述：线粒体脑肌病癫痫的药物治疗进展线粒体脑肌病是指因线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体的结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍而引起的一组多系统疾病。
病变以侵犯骨骼肌为主者，称为线粒体肌病；伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病。
本病为一组临床综合征，中枢神经系统的线粒体功能障碍可以导致癫痫发作。
肌阵挛性癫痫与线粒体tRNA Lys 和tRNA Ser基因突变有关，其突变类型均可出现全面性癫痫发作。
部分性癫痫发作常出现在线粒体脑病中，这一类疾病与线粒体tRNA Leu基因突变有关。
鉴于线粒体结构和功能异常导致癫痫发作的特殊性，以及近年报道的应用某些抗癫痫药物还可加重该类患者癫痫发作的局限性，有必要对线粒体脑肌病癫痫发病机制和药物治疗等进行总结，以指导该类患者的抗癫痫药物选择。
一、常见的合并癫痫发作的线粒体脑肌病类型1. 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)：是临床中最为常见的线粒体脑肌病类型，以癫痫发作、呕吐、偏头痛样发作和卒中样表现(如轻偏瘫、偏盲或皮质盲等)为常见的症状和体征。
身材矮小、智力衰退、运动不耐受、耳聋、进行性眼外肌麻痹、糖尿病、扩张性心肌病或肾小管酸中毒等症状常常提示MELAS的诊断。
MELAS大部分是由线粒体DNA A3243G的点突变引起的。
线粒体脑肌病是一组多系统异常，临床以大范围的生化和遗传功能障碍以及多种形式的遗传为特点。
在所有这些异常中，MELAS综合征是最常见的母系遗传性线粒体异常。
卒中样发作是MELAS最典型的症状，并且通常在15岁之前发生。
该病的临床进程呈高度多样性，包括从早期的无症状到进行性肌肉衰弱、乳酸中毒、认知障碍、肌阵挛性发作、卒中样发作、脑病和过早死亡等。
该综合征与大量线粒体DNA点突变有关，80％以上的突变发生在线粒体tRNA二氢尿嘧啶环RNA(Leu^UUR)。
其病理生理学特点尚不完全清楚，目前有几种可能的机制，包括线粒体tRNA氨酰化减少导致了线粒体蛋白质合成减少、钙平衡的改变和一氧化氮代谢改变等。
线粒体脑肌病
线粒体脑肌病线粒体脑肌病是一种罕见的神经肌肉疾病，它属于线粒体疾病的范畴。
线粒体是细胞内的细胞器，其功能是产生能量并参与细胞代谢过程。
而线粒体脑肌病是由于线粒体功能障碍导致的神经系统和肌肉系统受损而引起的疾病。
线粒体脑肌病是一组由于线粒体DNA突变或线粒体功能缺陷引起的疾病。
其临床表现与线粒体功能缺陷所累及的组织和器官有关，多以神经系统和肌肉系统受损为主。
线粒体脑肌病的早期症状可能不明显，常常表现为疲劳、肌肉无力、运动协调障碍等。
随着疾病的进展，患者可能会出现角弓反张、共济失调、视力障碍等神经系统症状，以及肌肉无力、肌肉萎缩等肌肉系统症状。
线粒体脑肌病的诊断依据主要包括临床表现、家族史、肌电图、脑电图和核磁共振等检查结果。
其中，肌电图和脑电图是常用的辅助诊断手段，能够帮助医生判断病变部位和病变程度。
核磁共振可用于观察脑部结构和功能的异常情况。
对于线粒体脑肌病的基因诊断，可以通过对患者的DNA进行基因测序分析，以确定突变位点和突变类型。
线粒体脑肌病目前没有特效治疗方法，治疗主要是针对症状缓解和病情改善。
目前常用的治疗方法包括补充辅酶Q10、维生素B族和必需氨基酸等营养物质，以提高线粒体功能。
此外，还可以采用抗氧化剂、抗炎药物和免疫抑制剂等药物，以减轻症状和控制疾病进展。
对于个别严重病例，可能需要进行干细胞移植等器官移植治疗。
除了药物治疗外，患者还需要进行康复训练和支持性治疗。
康复训练包括物理治疗、语言治疗和职业治疗等，旨在改善患者的运动功能、语言能力和日常生活技能。
支持性治疗包括营养支持、呼吸支持和心理支持等，以提高患者的生活质量和延缓病情进展。
总之，线粒体脑肌病是一种由于线粒体功能障碍引起的神经肌肉疾病。
其临床表现多样化，常常以神经系统和肌肉系统受损为主。
目前尚无特效治疗方法，治疗主要是缓解症状和改善病情。
对于患者来说，早期诊断和综合治疗非常重要，以延缓病情进展，提高生活质量。
同时，加强对线粒体脑肌病的研究，探索新的治疗方案和方法，对于改善患者的预后意义重大。
线粒体脑肌病(MELAS综合症)
鉴别诊断
其他线粒体疾病
如Leber's视神经病、MERRF综合征等，需要与MELAS综合症进 行鉴别。
其他脑部疾病
如阿尔茨海默病、多发性硬化等，需要根据临床表现和实验室检 查结果进行鉴别。
05
MELAS综合症的治疗和康复
药物治疗
针对线粒体功能障碍的药物
01
如维生素B2、辅酶Q10等，有助于改善线粒体功能，缓解症状。
部分患者可能出现眼肌 麻痹，导致眼球运动障
碍。
视网膜病变
MELAS患者视网膜可能 出现病变，导致视力受
损。
瞳孔异常
部分患者可能出现瞳孔 异常，如瞳孔大小不等
或对光反射消失。
其他症状
听力下降
患者可能出现听力下降，严重时可导致耳聋。
语言障碍
部分患者可能出现语言障碍，如发音不清或语言理 解困难。
糖尿病
部分患者可能并发糖尿病，出现血糖升高、多饮、 多尿等症状。
社会援助
患者组织合作
政府和社会组织应提供经济援助、医疗保 障和社会福利等，以减轻患者的经济负担 和改善他们的生活质量。
加强与患者组织的合作，共同推动MELAS 综合症的研究、治疗和社会支持工作。
THANK YOU
感谢聆听
基因突变类型
线粒体基因突变有多种类型， 包括点突变、缺失、插入等， 这些突变导致线粒体功能异常 ，进而引发MELAS综合症。
线粒体功能异常
80%
能量代谢障碍
线粒体是细胞内能量代谢的重要 场所，线粒体功能异常会导致能 量代谢障碍，影响细胞正常生理 功能。
100%
氧化磷酸化障碍
线粒体功能异常导致氧化磷酸化 过程受阻，影响ATP的生成，从 而影响细胞正常生理活动。
线粒体脑肌病诊疗指南(罕见病诊疗指南)
72.线粒体脑肌病概述线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mitochondrial DNA mtDNA）或细胞核基因（nuclear DNA nDNA）发生突变导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。
病因和流行病学线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体伴性遗传等。
由于基因突变导致线粒体结构和功能异常，ATP生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。
另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链异常，反应性氧簇（ROS）生成增多；由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。
此外，线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。
2016年Gorma，G.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为2.9/100 000（nDNA），9.6/100 000（mtDNA）。
10.8/100 000携带致病突变者可能将来出现临床症状。
儿童起病（＜16岁）的患病率为5/100 000～15/100 000。
临床表现线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。
几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。
患者可以表现为某种临床综合征（表72-1），也可仅表现单个症状或者多种症状组合。
高度提示线粒体病的症状（表72-1）神经系统非血管分布的脑卒中样损伤对称性基底节病变反复发生脑病与丙戊酸钠相关的脑病或肝病部分癫痫持续状态肌阵挛共济失调MRI检查符合Leigh综合征典型的MRS表现乳酸峰1.3ppm（part per million）琥珀酸峰2.4ppm其他新生儿、婴儿或儿童原因不明的低张力、无力、发育停滞、代谢性酸中毒，特别是乳酸中毒与无力不成比例的运动不耐受心血管肥大性心肌病和心脏传导异常儿童原因不明的心脏传导阻滞心肌病和乳酸酸中毒沃-帕-怀综合征眼视网膜色素变性和夜盲，色觉缺失，视敏度下降，色素性视网膜病眼睑下垂和眼肌麻痹胃肠道原因不明或丙戊酸钠诱发的肝衰竭严重的蠕动不能假性肠梗阻发作线粒体病的常见症状（两个以上合并出现时提示线粒体病可能）（表72-2）发育发育停滞身材矮小宫内发育迟缓小头心率快（体位性或者阵发性）胃肠道神经系统低张力婴儿痉挛难治性癫痫原因不明的运动障碍听力下降（感音神经性）轴索性神经病慢性或周期性呕吐慢性不明原因的便秘或腹泻皮肤对称性多发性脂肪瘤内分泌糖尿病甲状腺功能减低甲状旁腺功能减低特发性生长激素缺乏家族史婴儿猝死综合征多代母系遗传的偏头痛对某些药物出现耳毒性肾脏肾小管功能异常（包括肾小管酸中毒和（或）氨基酸尿）肾病综合征影像学不能解释的基底节病变不能解释的中枢神经系统萎缩（小脑或大脑）不能解释的白质营养不良常见的线粒体脑肌病综合征（表72-3）综合征临床表现基因缺陷线粒体脑肌病伴卒中样发作和乳酸酸中毒（MELAS）慢性进行性脑病，癫痫，头痛，卒中样发作，肌病，可出现听力下降，糖尿病，心肌病变或心律失常，身材矮小，毛发增多；高乳酸血症；头颅MRI可见皮质和皮质下病变，颞枕叶多见，不符合血管分布，可以反复出现和消退。
线粒体疾病的研究进展
线粒体疾病的研究进展在现代医学研究中，线粒体疾病的研究备受关注，这是一类由于线粒体遗传变异或突变引起的疾病。
线粒体是细胞质内的一个小器官，主要负责生产能量。
线粒体疾病不仅影响身体的某些器官，而且会影响全身，表现出一系列不同的症状。
目前，全球有大约一千人受到不同程度的线粒体疾病影响，这些患者诊疗的难度较大，因此关于这类疾病的研究和治疗备受关注。
一、线粒体疾病的病因和分类线粒体疾病是由于线粒体DNA（mtDNA）突变或缺陷导致的一类遗传疾病。
mtDNA只能由母亲遗传给后代，因此这类疾病可以发生在任何人群中，而不是男性或女性特定的遗传疾病。
线粒体疾病有多种类型，例如Leber病、Pearson病和慢性疲劳综合征等，这些疾病主要影响肌肉、大脑、心脏、肝脏和消化系统等器官。
二、线粒体疾病的研究进展随着科技的不断发展，人们对线粒体疾病的研究也越来越深入。
近年来，在基因诊断、治疗和药物研究等方面取得了一些令人瞩目的进展。
（一）基因诊断研究人员已经开发出多种检测方法来确定mtDNA的突变和缺陷。
这些检测方法包括传统的mtDNA测序、发光PCR和高通量测序等。
如今，基因诊断技术的发展，不仅可以识别线粒体疾病的类型和严重程度，还可以为治疗方案的制定提供更加准确的信息。
（二）治疗方法目前线粒体疾病的治疗方法比较有限，常见的治疗方法包括药物治疗、营养支持和手术治疗等。
而目前最为可行的方法就是转基因技术，即将真核体细胞核DNA移植到健康的线粒体内，以此来治疗缺陷的mtDNA。
这种方法可以使患者的线粒体得到正常的能量供应，从而缓解了疾病症状。
（三）药物研究研究人员也在积极探索药物治疗线粒体疾病的方案，近年来不少医学研究提出了关于线粒体疾病的新药，比如NK-104、EPI-743和Coenzyme Q10等。
这些药物的作用机制主要是刺激健康线粒体的能量产生，从而提高细胞的能量供应，减轻线粒体疾病引起的症状。
三、总结线粒体疾病是一类十分复杂的遗传疾病，它不仅影响身体的某些器官，而且会影响全身。
2022解线粒体脑肌病分型特点及治疗(全文)
2022解线粒体脑肌病给型特点及治疗（金文）线粒体脑肌病（ME），是一组由于线粒体结梅和／BJ,功能缺陷（功能障碍）引起的，以中枢神经和肌肉系统病变为主要表现的多系统可致伤害的全身性疾病。
ME可表现为癫痛、卒中样发作、头痛、视神经病、眼外肌麻痹、神经性耳聋、共济失调等，真中以卒中及癫府发作为酋发或主要表现者最多。
ME I笛床表现多样，今天一起来学习一下ME的常见临床分型、特点及治疗。
ME的临床位型及特点>MELAS综合征即线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作等一组临床症状，是最常见的母系遗传线粒体疾病。
真母多有糖尿病、耳聋，发生于儿童和青少年，旱期发育正常。
｜｜伍床主要表现为反复发作的头痛、呕吐；多数身材矮小；脑卒中样发作伴高乳酸酸中毒，表现为偏盲、偏瘫；再些还可出现癫痛，主要为部分运动性发作。
还可有痴呆、共济失调、感觉神经性耳聋和糖尿病，后期可出现心肌病。
肌�！检见破碎样红纤维（RRF）、异常线粒体和自格样包涵体。
CT可见30%～70%苍白球钙化。
头颅MRI多表现为多个脑叶受累，不接大脑动脉供血区分布，旦发作反复出现或加重，病灶多见于枕颠叶。
基因检测可见3243或3271核营酸点突变。
>MERRF综合征即肌阵李癫痛发作、小脑共济失调、乳酸血症和RRF，多10～20岁发病，首发症状可为共济失调或肌阵李，主要表现为阵发性癫厢，进行性的智力倒退、共济失调、意向性震颤；肌瘟李，肌纤维紊乱、粗糙、骨髓肌不自主阵辈。
可以出现糖耐量异常，疾病后期可出现心肌病。
血乳酸升高，血清肌酸激酶升高。
脑电图显示为棘慢波综合。
肌活检见RRF、异常线粒体和包涵体。
CT和MRI可见小脑萎缩手口大脑白质病变。
基因检测可见8344或8356核昔酸点突变。
>KSS综合征多于20岁前发病。
由慢性进行性眼外肌麻痹、心脏传导阻滞和视网膜色素变性的典型三联征组成，真他常见症状有共济失调、感觉冲经性耳聋、生长缓慢、甲状旁腺功能低下、伴脑脊液蛋臼升高的痴呆。
线粒体肌病治疗进展
线粒体肌病治疗进展发布时间：2021-01-08T11:09:15.357Z 来源：《医师在线》2020年8月15期作者：刘珊余[导读] 线粒体肌病是一组进展性的肌肉疾病，是线粒体疾病最常见的表现之一。
刘珊余成都中医药大学四川省 610075【摘要】线粒体肌病是一组进展性的肌肉疾病，是线粒体疾病最常见的表现之一。
目前尚无特效的药物，对本病的治疗主要是对症治疗，但随着对线粒体肌病的分子基础的研究，一些新的治疗方案开始出现。
本文将对线粒体疾病的治疗现状，以及对线粒体疾病的新的潜在治疗策略进行综述。
【关键词】线粒体肌病治疗进展线粒体肌病是是由线粒体DNA或核DNA致病突变引起的线粒体呼吸链氧化磷酸化损伤引起的。
氧化磷酸化电子传递链位于线粒体内膜，由5个酶复合物、两个可移动电子载体辅酶Q10和细胞色素C组成。
线粒体基质中含有多种酶和线粒体DNA，共同调控丙酮酸氧化、三羧酸循环等生化反应。
这些致病机制为线粒体疾病提供有效的治疗靶点。
1治疗进展1.1 针对呼吸链治疗辅酶Q10是电子传递链部分，它将电子从复合物I和II传递到复合物III，促进细胞内氧化磷酸化。
补充辅酶Q10可恢复电子流，改善辅酶Q10缺乏相关临床症状。
一些病例报告发现患者接受辅酶Q10治疗后的运动不耐受及活动后疲劳改善，肌力增加，运动后血乳酸和丙酮酸水平升高幅度减少[1]。
1.2以线粒体生物发生为靶点烟酸、烟酰胺核苷（NR），维生素B3一种形式，是NAD+的天然前体。
已有试验表明烟酸显著恢复肌肉和全身NAD+，为线粒体肌病患者提供代谢和功能益处。
苯扎贝特,一种泛PPAR激动剂，可以刺激PGC1mRNA，它是一种共激活剂，负责通过与一些转录因子相互作用来诱导线粒体的生物发生。
RTA408是一种人工合成的异戊二烯类化合物，可以增加核呼吸因子2(NRF2)的活性，NRF2是PGC-1α的下游效应因子，也是线粒体生物发生的激活剂。
一项小鼠模型的研究表明，RTA408提高了谷胱甘肽水平并促进了线粒体的生物生成。
最新：线粒体神经胃肠型脑肌病的诊治进展
最新：线粒体神经胃肠型脑肌病的诊治进展摘要线粒体神经胃肠型脑肌病（MNGIE) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病年龄广泛，从新生儿到50 岁均可发病，表现为多系统疾病。
现就MNGIE的遗传学特点、临床表型、诊断及治疗的研究进展进行综述，以提高临床医师对该病的认识。
关键词发病机制；诊断；治疗；TYMP基因变异；线粒体神经胃肠型脑肌病线粒体病是由线粒体基因或核基因突变导致的一组遗传性疾病［1］。
线粒体神经胃肠型脑肌病（MNGIE) 是发现的第1例由核基因突变而致病的线粒体病［2］，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。
MNGIE发病年龄广泛，从新生儿到50岁均可发病，超过60%的患者在20 岁前发病，平均寿命37.6岁［3］。
MNGIE临床表型多样，致残率及致死率高，目前主要依靠多学科的管理治疗来提高生命质量和延长生命，尽早识别症状和体征对诊断和治疗非常重要。
本文从该病的遗传学特点、临床表型及诊治进展等方面进行全面综述，希望能帮助临床医师早期诊断和治疗该病。
1、遗传学特点本病由编码胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）的TYMP基因突变导致，致病基因位于常染色体22q13.33上［4 ］。
该基因包含10个外显子，其中1号外显子为调节区，编码TP。
TP酶活性的降低或缺失会使嘧啶生成不足、脱氧胸苷（dThd）和脱氧尿苷（dUrd）系统性积累，导致线粒体DNA （mtDNA）在复制过程中容易突变或缺失，最终引起线粒体功能衰竭、mtDNA突变和耗竭［5-6］。
TYMP基因广泛存在于人体组织，其突变导致TP活性降低或缺失。
TP在大多数人体组织中表达，包括中枢和外周神经系统、胃肠道、白细胞和血小板，但在心肌细胞中几乎不表达［7］。
骨骼肌中TYMP基因分布较少但经常受累，考虑可能为血液中dThd 及dUrd 异常蓄积的不良反应导致［8］。
目前人类基因突变数据库已报告该基因有90多种变异，这些变异位点分别被定位到外显子或内含子区域。
线粒体脑肌病的研究进展2024
线粒体脑肌病的研究进展2024线粒体病是由于线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA 缺陷，引起三磷酸腺苷（ATP）合成功能障碍，导致能量来源不足的一组异质性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。
其可累及全身各个系统，累及神经系统时称神经系统线粒体病。
成年人mtDNA 突变率为1/5000，核基因突变率为2.9/10万，目前已知的与线粒体基因有关的疾病达270种，且大多有神经系统的表现，国内目前缺乏这方面的详细流行病学统计数据。
线粒体病在神经内科中比较常见，但由于其临床特点比较隐匿且不典型；常常被误诊或延误诊断，因此提高对其临床特征、辅助检查，尤其是核共振成像（MRI）和基因检测结果是十分必要的。
1疾病分型神经系统线粒体病主要分为以下四大类：线粒体脑病、线粒体脑肌病、线粒体神经病、线粒体肌病。
本文主要讨论线粒体脑肌病，其可分为以下四种亚型：①线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作（Mitochondrial encephalomyopathy with lactate acidosis and stroke-like episodes，MELAS）；②肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（Myoclonic epilepsy with ragged redfibers，MERRF）；③Kearns-Sayre综合征（Keams-Sayre’s syndrome，KSS）；④线粒体神经胃肠脑肌病（Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE）。
2临床表现线粒体脑肌病各个亚型临床表现较为相似，但各亚型又有其特征。
MELAS 发病年龄多在40岁左右，研究表明65%-76%的患者在40岁之前出现症状，大多有母系遗传家族史，其发病机制与一氧化氮（NO）的缺乏有关。
临床表现主要包括发作性头痛、脑卒中样发作（失语、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等）、癫痫发作、精神行为异常、恶心、呕吐、活动不耐受，患者多伴有身材矮小、智能减退、糖尿病、神经性耳聋，但上述症状缺乏特异性，以上述症状反复发作后可致持续性、进行性听、视、智力低下及运动障碍，最终可导致死亡。
线粒体脑肌病-V1
线粒体脑肌病-V1
线粒体脑肌病，是一种罕见的遗传性疾病，主要影响身体组织以及神
经系统的功能。
本文将对线粒体脑肌病的疾病特征、诊断和治疗进行
详细介绍。
特征：
1. 神经系统方面的症状：
线粒体脑肌病主要表现为神经系统障碍，包括运动协调障碍、肌无力、智力障碍、视力障碍等。
2. 肌肉病变方面的症状：
部分患者肌肉病变表现为运动能力下降、疲劳、肌肉萎缩等。
诊断：
1. 症状分析：
临床应根据患者的疾病历史、症状、家族史等因素进行分析。
2. 临床检查：
CT、MRI等影像学检查能够协助医生对疾病进行诊断。
3. 分子遗传学检查：
分子遗传学检查是最具诊断价值的方法，能够帮助医生确认疾病的基
因突变。
治疗：
1. 能量补充：
患者可口服特殊的线粒体代谢营养补剂，以减缓病情进展。
2. 外科手术：
针对某些特定病变如癫痫等可进行外科治疗。
3. 靶向治疗：
如针对患者特异性的基因突变进行靶向治疗等。
线粒体脑肌病是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为神经系统障碍和
肌肉病变。
对其进行准确的诊断需要综合考虑病人的病史和临床表现，并结合一些关键的病理学和分子遗传学的检测。
目前，能量补充、外
科手术和靶向治疗是常用的治疗方式。
此外，患者和家庭成员需要进
行遗传咨询，以了解疾病隐患的相关情况，为以后的病情预防和治疗
提供基础。
线粒体疾病治疗研究进展(完整版)
线粒体疾病治疗研究进展（完整版）线粒体是半自主细胞器，通过氧化磷酸化产生ATP。
线粒体氧化呼吸链的缺陷会阻碍能量生成，累及骨骼肌和周围神经，导致运动不耐受、痉挛、持续肌无力、共济失调和周围多发性神经系统疾病等。
线粒体疾病的遗传学非常复杂，有多种不同的遗传机制，包括母系遗传、常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传及核基因突变的X 连锁遗传［1 ］。
线粒体疾病的临床和遗传表型呈现出多样性和复杂性的特点，可在任何年龄发病，累及单个或多个系统，也有多种遗传模式，导致线粒体疾病的治疗尤为困难。
由于线粒体疾病涉及不同类型的线粒体功能障碍，因此治疗线粒体疾病的方法也各不相同。
这些方法包括通过卵母细胞纺锤体转移将含有缺陷线粒体的细胞质替换为含有健康线粒体的细胞质；通过将致病性点突变mtDNA转换为正常mtDNA，针对线粒体疾病的根本原因，使用通过抗氧化活性来减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的化合物绕过功能异常的复合体来刺激氧化磷酸化中的电子传递链［2 ］。
1 化学合成物治疗1.1 辅酶Q10目前为止，应用最广泛的化合物是辅酶Q10。
辅酶Q10在细胞中有强大的抗氧化作用，自身生成的辅酶Q10 是线粒体中可扩散的电子载体。
但辅酶Q10在疾病治疗中的成功率有限，美国食品及药物管理局尚未批准辅酶Q10用于疾病治疗［3 ］。
辅酶Q10常被用作营养补充剂治疗线粒体疾病。
基于辅酶Q10 的部分有益作用，研究者正在开发相关的化合物用于治疗。
1.2 核苷酸核苷酸作为能量载体，参与机体代谢，与线粒体的三羧酸循环密切相关，可供多种生化反应利用。
核苷酸作为RNA及DNA的结构单元参与细胞表达，作为能量载体参与细胞代谢，作为多种辅酶的重要组成部分参与代谢反应等。
核苷酸在促进儿童生长发育、提高儿童免疫力及改善肠道菌群环境等方面都有重要作用。
目前用于治疗疾病的核苷酸的种类包括鸟嘌呤核苷酸、尿嘧啶核苷酸、胞嘧啶核苷酸等。
线粒体脑肌病的诊治进展
线粒体脑肌病的诊治进展MELAS综合征的临床研究进展时间: 2009-02-13 14:54:00 作者:海总医院神经内科1984年Pavlakis首先报告了线粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）患者。
随着人们对线粒体细胞病认识水平的提高，渐发现MELAS 综合征具有遗传基因和临床表型的广泛异质性。
由于该病致残和致死率较高，故早期诊断和治疗十分重要。
现结合临床实践从发病机制、临床表现、影像学特点、病理改变及遗传基因等方面对MELAS综合征进行综述。
一、病因和发病机制目前有以下几种学说：①线粒体代谢异常学说：又称线粒体细胞病学说。
线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能异常可导致ATP产生减少，从而引起细胞凋亡。
这样能量代谢旺盛的器官如脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。
枕叶皮质与视觉有密切联系，其细胞和突触密度较高，因此，线粒体氧化磷酸化异常在枕叶最常受累。
目前观点认为能量代谢异常可导致细胞稳态失调及慢性乳酸酸中毒，当能量需求增高时，可诱发脑卒中样发作[1]。
研究发现MELAS患者胰岛细胞线粒体功能异常可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，引发糖尿病。
因此，有的学者认为MELAS综合征为内分泌代谢障碍性疾病[2]。
②线粒体血管病学说：该学说最早由Ohama 提出。
病理形态学观察发现颅内小血管平滑肌细胞、内皮细胞以及肌间小血管壁琥珀酸脱氢酶（SDH）反应阳性；分子生物学研究发现MELAS患者颅内外血管壁的基因突变比率明显增高[3]。
证实了异常线粒体在这些小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞的沉积，最后导致脑组织缺血缺氧而致病。
但该机制不能解释MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。
③非缺血性神经血管细胞学说：2002年Iizuka 和Sakai[4]发现MELAS患者卒中样发作的病理生理改变主要表现为毛细血管通透性增加、过度灌注、神经元易损伤以及神经元过度兴奋等，其中神经元过度兴奋发挥核心作用。
线粒体脑肌病的治疗进展
是遗传性神 经肌 肉疾病 及代 谢 性 疾 病 中最 常见 的形 式 之
一
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。
过去十 多年 ， 尽 管学者们对线粒体脑肌病诊 断相 关的
基 因缺 陷类型和病理改 变特 点的认识 不断提 高 ， 但 目前并 没 有一种确切 的药物 或技 术对线 粒体脑 肌病 有根 治作 用。 少
伴癫痫 ， 可用苯妥英 、 左 乙拉 西 坦 以及 托 吡 酯 治 疗 。 同 时 合
Ｄ Ｇ Ｕ Ｋ Ｏ突变患者病情转归。
１ 对 症 治 疗 １ ． １ 各系统症状对症治疗 线粒体脑肌病 累及 全 身各个 系 统， 症状表现 多样。尽管 没有 治愈 本 病的 方法 ， 但对 症 治疗
对 于很 多线粒 体脑肌病 患者十 分有 效。针对 不 同 系统 线粒 体脑肌病 常见症状 分别有相 应的治疗方案 。 １ ． １ ． １ 神经系统 癫痫和震颤是线粒体脑肌病 患者 常见的 神经 系统 症状 。线粒体脑肌 病导致 癫痫 的 明确原 因 尚未明
量 的 报 道 和 一 些 小规 模 非 随 机 试 验 证 实 了部 分 治 疗 手 段 的
可行性 ， 但 仍 需 要 大 规 模 随 机 试 验 予 以验 证 。本 文 回顾 十 余
疗， 因为有甲状旁腺功能亢进的 患者更 易发 生癫痫 。关于应 用生 长激素 治疗生长发 育迟 滞仍具有较 多争议 。 １ ． １ ． ４ 神 经感 音性耳聋 听 力障碍是 常见症 状之 一 ， 神 经
征 出现 ， 其 治疗 需要反 复输血 ， 但仅 有 少数 患儿在年 幼可 以
存活， 且 多数 患儿逐渐发展 为 Ｋ Ｓ Ｓ综合征 。 目前有生物学研 究 表明贫血的原 因与哺乳动物细胞 内的硫铁簇有关 。
线粒体病的治疗学进展
线粒体病的治疗学进展王拥军魏岗之（首都医科大学宣武医院神经内科）《国外医学神经病学·神经外科分册》【摘要】线粒体病的中心病理学过程是线粒体的功能低下，以致产生的能量不能满足机体的需要。
目前主要针对代谢途径进行治疗，使用的药物有泛醌衍生物、维生素、皮质类固醇、二氯醋酸、α-酮戊二酸、琥珀酸和氯霉素。
今后的根本出路是基因治疗。
【关键词】线粒体线粒体病呼吸链基因治疗线粒体病(mitochondriopatgy)是常见的细胞器病之一，以神经系统和肌肉系统受累最为明显，临床表现为四个基本类型：①肌病型；②心肌病型；③致死性全身婴幼儿型；④脑肌病型。
这类疾病的中心病理生理过程是线粒体功能低下，以致不能满足组织代谢的能量需要，其中许多类型是线粒体呼吸链的缺陷所致。
尽管已经报告了许多有关这类疾病的临床类型、发病机制和分子生物学基础，但是对其的治疗仍不能令人满意，本文就近几年来就有关线粒体病的治疗进展做一复习。
代谢途径的治疗因为线粒体病的最基本的病理生理学过程是线粒体不能产生足够的ATP，因此对其代谢治疗的最终目的是增加机体ATP的产生，这类药物包括辅酶Q及泛醌衍生物维生素、皮质类固醇和其它四大类。
(一)辅酶Q及其泛醌衍生物泛醌类化台物用于治疗线粒体病通过两个途径：①逆还原为羟化泛醌，产生的泛醌氧化还原对可使电子通过旁路传递；②泛醌可以作为纯粹的电子接收器，即做为非旁路活性氧化还原池。
1．辅酶Q10泛醌类化合物是呼吸链中的重要辅酶广泛存在于动物、植物和微生物内，根据异丙二烯侧链的长度不同而有不同的命名，在动物和人类体内存在一种有十个二烯单位的泛醌称为辅酶Q10(CoQ10)。
CoQ10可以作为复合物I到复合物II、复合物Ⅱ到复台物Ⅲ之间很活跃的电子梭(Shuttle)，稳定线粒体内膜上的呼吸链复合物，并可作为氧化自由基的清除剂。
正常血中的含量为637士84ng/ml，血浆半衰期为 33.9小时，无任何副作用。
线粒体脑肌病的研究进展
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线粒体病的研究和治疗新方法
线粒体病的研究和治疗新方法近年来，随着科技的不断进步，越来越多的新技术和新方法被应用于生物医学领域，使得原本无法治愈的疾病得到了更好的治疗。
线粒体病就是其中之一。
线粒体是细胞中的重要器官，它们主要负责细胞能量代谢。
线粒体病是一类由于线粒体功能异常引起的疾病，包括100多种不同类型的遗传性疾病，药物或毒物引起的线粒体损伤等。
线粒体病的表现形式多种多样，可以引起肌肉萎缩、脑炎或智力退化等症状，而且这些症状还会影响到患者的生活质量和寿命。
传统治疗方法对于线粒体病的治疗并没有太大的作用，而且还会对患者的身体造成不小的伤害。
因此，寻找新的治疗方法尤为重要。
在线粒体病的研究和治疗方面，科学家们利用最新的生物技术和基因工程技术研究线粒体病发病机制，开发出一些新的治疗手段，这些手段为患者带来了新的希望。
一种被广泛研究和使用的新疗法是线粒体转移（mitochondrial transfer）技术。
这种技术利用人类卵细胞中的线粒体DNA或健康的线粒体，将其嵌入到患者的卵细胞中，以代替患者体内异常的线粒体。
这种方法是一种基因编辑技术，尽管其在科学研究中已经取得了不俗成果，但目前仍处于临床试验阶段。
另一种新的治疗方法是基于线粒体治疗液的药物疗法。
线粒体治疗液是一种新型的细胞能量支持治疗，可以有效缓解线粒体病患者的症状。
线粒体治疗液的成分是化学物质，与患者体内自然产生的化学物质相似，可以为线粒体提供必需的营养和氧气，从而促进细胞新陈代谢，改善症状，提高患者生活质量。
除此之外，临床试验还表明，一些药物可以有效改善线粒体病患者的病情，包括抗氧化剂、干细胞和基因治疗等。
抗氧化剂是一种能够抵消细胞内自由基对细胞损伤的化学物质，可以保护线粒体免受氧化损伤。
干细胞技术可以修复患者体内损伤的细胞和组织，从而有效治疗线粒体病。
基因治疗是一种通过基因编辑技术来纠正患者体内异常基因的治疗方法，也可以被用于线粒体病的治疗中。
综上所述，线粒体病的治疗方法正日益成熟，不断突破和创新的技术也为患者带来了新的希望。
线粒体脑肌病研究进展
3.6食物成分的代谢及安全性研究在探讨食物成分生理功能的同时有些实验室对有关成分进行了吸收\转运等代谢研究和安全性观察以便为其得到实际应用提供科学依据G如茶叶中常见的表儿茶素没食子酸酯< C )是一种黄烷醇巧克力和其它一些可可产品中富含的多酚以及大豆异黄酮等G4问题和展望中国已趋于老龄社会目前我国老年人膳食结构\饮食行为和营养素搭配与健康长寿的相关研究还较少G考虑到文化信仰\民族地域\经济环境\饮食习惯\膳食结构等对老年人营养的影响国内外一些主要研究放在食物供应\膳食结构\饮食行为\健康宣教\营养素搭配等诸多因素对健康长寿的影响方面以图通过研究了解老年人营养与健康的现状确定影响我国老年人健康长寿的主要因素为改善老年人的营养状况实现健康老龄化提供科学依据G[参考文献][1]孟卫平张镜源林光辉等.老年人生活满意度与生存质量关系的探讨[J].中国行为医学科学Z OOO 9:18O-18Z.[Z]王天根马军.警惕心理压力对健康的危害<综述)[J].中华流行病学杂志Z OO3 Z4<9):753-755.[3]陈尔真曹伟新.抗氧化剂在危重患者营养支持中的应用<综述)[J].肠外与肠内营养Z OO3 1O<1):48-51.[4]dington J Kon P Martyn CN.Prevalence of malnutrition inpatients in general practice[J].Clin Nutr1996 15<1):6O-63.[5]费旭峰程庆民施咏梅等.社区退休居民的营养状况及干预要点[J].肠外与肠内营养Z OO3 1O<1):Z8-31.[6]~am TS Williams K Suttar N et al.Analysis of obesity andhyper-isulinemia in the development of metabolic syndrome:San Antonic~eart Study[J].Obes Res Z OOZ1O:9Z3-931.[7]曾平张毅李淑葵等.老年人肥胖与代谢综合征关系的调查与分析[J].中华老年医学杂志Z OO3 Z Z<11):689-69Z.[8]徐涛姜宝法孙玉卫等.深圳市农村老年人生活质量及其影响因素研究[J].中华老年医学杂志Z OO3 Z Z<7):4Z7-4Z9.[9]蔡美琴.青春期铁营养状况调查和膳食干预[J].营养健康新观察Z OOZ3<14):Z Z-Z6.[1O]陈君石.预防癌症的膳食指南[J].营养健康新观察Z OOZ3<15):Z8-3Z.[11]World Cancer Research Fund/American Institute for CancerResearch.Food nutrition and prevention of cancer:a globalperspective[M].Washington:American Institute for CancerResearch1997.148-175.[1Z]张联.膳食\营养与胃癌[J].营养健康新观察Z OOZ3<15):13 -17.[13]Suh II Oh KW Lee K~et al.Moderate dietary fat con-sumption as a risk factor for ischemin heart disease in a popula-tion With aloW fat intake:a case control study in Korean men[J].Am J Clin Nutr Z OO1 73<Z):7Z Z-7Z7.[14]蔡东联陈小莉.DNA氧化损害检测在营养研究中的应用[J].中国临床营养杂志Z OOZ1O<增刊):54-57.[15]Ahmad N Mukhtar~.reen tea polyphenols and cancer:bio-logic mechanisms and practical implication[J].Nutr Rev1999 5:78-83.[16]陈君石.蔬菜和水果的防癌证据[J].营养健康新观察Z OOZ3<15):Z Z-Z8.[17]陈君石.膳食抗氧化剂的人群干预研究[J].营养健康新观察Z OOZ3<13):36-38.[18]Kuroda Y~ara Y.Antimutagenic and anticarcinogenic activi-ty of tea polyphenois[J].Mut Res1999 436:57-69. 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diagnosis chief1y depend on c1inica1symptom and examination of biochemistry,EEG,imaging and musc1e biopsy.At present,there are no effectiVe treatment for mi-tochondria1encepha1omyopathy.Key words,mitochondria1encepha1omyopathy;mitochondria1DNA;c1inica1feature;diagnosis线粒体脑肌病(mitochondria1encepha1omyopathy)是一组由于线粒体DNA突变导致的线粒体结构和功能异常,从而累及中枢神经系统和肌肉组织的疾病,其神经系统主要表现有卒中样发作~癫痫~肌阵挛~眼外肌麻痹及视神经损害等,肌肉损害主要表现在近端为主的肌萎缩~无力O其它表现可有心脏传导阻滞~心肌病~糖尿病和身材矮小等;实验室检查可以发现血清和脑脊液乳酸含量升高,骨骼肌细胞内有破碎红纤维(RRF),分子生物学研究发现线粒体DNA(mtDNA)遗传缺陷与线粒体脑肌病的发生密切相关[1]O1线粒体脑肌病的临床及病理特点线粒体脑肌病表现复杂,主要分为以下几种类型[2],线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作(mitochondria1en-cepha1omyopathy With1actic academia and stroke1ike episodes,MELAS)~肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoc1onic epi1epsy With ragged-red fiber,MERRF)~慢性进行性眼外肌瘫痪(chronic progressiVe externa1optha1mop1egia,CPEO)及Kearns-Sayre综合征(KSS)O现将其临床及病理特点讨论如下O1.1MELAS是指具有线粒体脑肌病~乳酸酸中毒及卒中样发作等临床症状的一组综合征,于1984年由PaV1akis等[3]首先报道O其临床表现有[4],D常于40岁以前发病,儿童和青少年时期最多见;@近端肢体无力伴轻度肌萎缩;＠以卒中样发作为特点,同时伴有发育异常如身材矮小~智能减退~神经性耳聋等;＠局限性或全面性癫痫样发作,发作性头痛~呕吐~精神症状或意识障碍;＠血糖升高~血清乳酸堆积~脑脊液乳酸水平增高,但蛋白含量正常;＠CT或MR I显示双侧基底节低密度影和脑萎缩,部分患者可能显示基底节钙化OMELAS的病理特点是骨骼肌活检光镜下发现破碎红纤维(RRF),电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体;CNS的改变以出现灶状坏死性病变为特征,并表现为脑组织内的多发软化灶,另一常见的病理学改变是铁质沉积,以基底节,尤其是苍白球易发生此改变,其次为丘脑~齿状核和间脑,因此MELAS的CT及MR I常见有基底节钙化[5]O1.2MERRF即肌阵挛性癫痫~小脑综合征及乳酸血症,主要临床表现有[6],D儿童或青少年时期发病的肌阵挛性癫痫;@小脑性共济失调;＠有身材矮小~智能减退~听力丧失;＠CT或MR I显示小脑萎缩及白质脑病;＠脑电图可见棘慢波综合;＠血清乳酸堆积O MERRF的病理特点[5,7]是骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜主要表现为异常线粒体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体,CNS的病理改变主要表现为,发生于小脑~脑干和脊髓的神经元退行性变,星形胶质细胞增生及有髓纤维束变性O1.3KSS综合征KSS综合征(包括CPEO)是具有眼外肌麻痹~视网膜色素变性~心脏传导阻滞及其它临床症状的一组综合征[8]O CPEO 主要表现为单纯眼外肌麻痹,KSS除有眼外肌瘫痪外,尚伴有视网膜色素变性和心脏传导阻滞,一般认为CPEO是一种不完全的KSS O其特点为,D慢性进行性眼外肌麻痹;@青少年期即出现共济失调~双侧耳聋~某种心脏传导阻滞;＠其它表现有身材矮小~智能减退~神经性听力下降等;＠脑脊液蛋白异常增高;＠CT和MR I可见基底节钙化和脑白质病变O KSS综合征肌活检的病理特点[5,7]与MELAS~MERRF 相似,光镜下见RRF,但阳性率较前两者低,电镜主要表现为线粒体数量明显增多~结构异常和线粒体内晶格包涵体O CNS 的病理学最典型的病变是海绵状脑病,大脑和小脑白质均受影响,受累的灰质主要集中在脑干,脊髓的白质灰质则均受累O KSS的另一病理学改变为神经元退行性变,其发生频率仅次于海绵状脑病,病变部位以脑干和小脑为主O以上只是上述几类线粒体脑肌病常见的临床特点,然而更多时候的是线粒体脑肌病常无神经系统的症状,却表现为肥大性心肌病以及内分泌异常如甲状旁腺功能减退症~肾上腺功能不全及糖尿病[9,10]O便秘和腹泻也很普遍,目前仍不清楚是否这些特征起因于一种内脏肌病,或是一种肠肌丛神经病[11]O2线粒体DNA突变与线粒体脑肌病的关系线粒体基因组的缺陷是人类疾病的一个重要原因,自从第一个致病性的线粒体DNA(mtDNA)缺陷特征于1988年被发现以来[12],已经发现超过50种线粒体基因组的突变点与人类疾病有关[13]O目前,将与mtDNA突变相关的线粒体脑肌病分为两大类[14],缺失相关的综合征如KSS综合征和慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO);点突变相关的综合征如MELAS综合征(线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作)和MERRF 综合征(肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维)等O前一类多为散发性疾病,而后者多表现为母系遗传的特点O MELAS的突变在线粒体tRNA亮氨酸(Leu)基因的3243位点由A变为G(A一G3243)[15],现在认为A一G3243是MELAS的主要致病因素O国外一192一2期郑天衡,线粒体脑肌病研究进展18卷报道的A3243G突变大部分为母系遗传散发的很少国内的研究显示MELAS综合征A3243G突变的发生似乎以散发居多[15]O MERRF一般报道是由于线粒体tRNA赖氨酸(Lys)基因8344位点的A被替换为G(A-G8344)引起[17]O国内尚有报道MERRF患者可同时存在8344及3243两位点A-G突变但认为与临床表现有关的突变位点仍是nt8344A-G[18]O几乎所有的KSS患者及半数CEPO患者有mtDNA缺失范围在1.3 7.6kb之间一般不包括mtDNA复制子~启动子~12S及16 SrRNA范围[19]O这些缺失是自发性散在发生的O以上mtDNA 缺陷导致了线粒体蛋白质翻译错误使氧化磷酸化功能受损造成线粒体呼吸链缺损可能代表了线粒体脑肌病的发病机制[13]O突变的mtDNA比率(突变负荷)决定着表型的表达这是因为在细胞发展成为某种线粒体呼吸链的生化缺陷之前其负荷量必须超过临界阈值(典型者>85%突变mtDNA)[20]不同的突变负荷导致了临床表现的多样性Chinnery等研究了超过150例存在A3243G(MELAS)和A8344G(MERRF)突变的患者发现他们骨骼肌中突变的mtDNA比率与神经系统病变特征的发生频率密切相关[21]O3线粒体脑肌病的诊断及治疗线粒体脑肌病的临床表现复杂多样主要依据临床症状~生化检测~电生理~影像学检查及骨骼肌活检结果来进行诊断O脑电图对于伴有抽搐~癫痫样发作的线粒体脑肌病的诊断有极大帮助表现为弥漫性脑电活动减慢;普遍或局灶爆发的慢波~棘波~尖波以及棘慢波综合的爆发[22]O心电图可以发现心脏传导阻滞对KSS综合征有重要诊断意义O线粒体脑肌病的影像学(CT~MRI)特征性改变有,D脑叶~基底节区多发性脑梗死样病灶但不按血管支配区分布;@脑萎缩[23 24];基底节区~丘脑的异常钙化O生化检测能发现血清乳酸堆积~脑脊液乳酸水平增高如果脑脊液蛋白异常增高则应考虑为KSS综合征O一旦患者具备线粒体脑肌病的临床表现如卒中样发作~癫痫~眼外肌麻痹及肌萎缩无力等症状生化检测~电生理~影像学检查又具有以上改变时就应考虑本病的可能但确诊有赖于骨骼肌活检[25]O对怀疑是线粒体脑肌病的患者骨骼肌活检是必不可少的检测手段O光镜下酶组化染色发现肌膜下出现破碎红纤维(RRF)如果超过4%则对线粒体肌病和线粒体脑肌病的诊断有重要价值O电镜显示肌膜下异常线粒体增多且形态异常特别是线粒体内类结晶状包涵体的出现对本病的确诊有重要意义[26]O近年来随着分子生物学技术的迅速发展一些病例基因检测取得了阳性结果测出基因突变位点但仍不能单一依靠基因检测分析作出诊断这是因为绝大多数基因编码的线粒体蛋白质尚未探明单从临床~家族史和发病情况很难确定遗传类型;还有一些散发线粒体脑肌病在未能检测出DNA缺陷和核DNA缺陷情况下发病(许多CPEO患者测不出mtDNA 的大量缺失)这些病例的诊断必须依靠其他诊断标准O因此目前线粒体脑肌病诊断金标准仍然是病理检查~生化检测及基因检测结果与临床表现相结合的综合性诊断标准[27]O目前对线粒体脑肌病尚无有效的治疗方法O常选用的药物有能量合剂如ATP~辅酶A等作为氧化磷酸化辅助因子的补充防止氧自由基对线粒体内膜的损害;大剂量B族维生素(B1~B2~B6)和辅酶@10可降低血乳酸和丙酮酸水平使患者临床症状有不同程度的改善[26]O对症治疗包括加强营养~用药物纠正心率失常和植入起搏器~用癫痫药物控制癫痫和纠正乳酸酸中毒等并发症可以解决特殊的问题和改善患者的生活质量O基因疗法尚在研究之中实验发现通过序列特异性的肽核酸能抑制畸变mtDNA的复制[29]这些新奇的抗原血症分子可以输入到培养中的人类线粒体使在试管中修改某种线粒体遗传缺损具有潜在可能性但目前这些方法仍无法应用于临床O4线粒体脑肌病的预后宋东林等[30]报告线粒体脑肌病的治疗效果不明显所观察的15例患者存活最长者达12年另有4例分别在在病后3 4 6 8年死于肺部感染~癫痫持续状态和多脏器功能损害1例CPEO病后7年演变为MELAS O提示部分患者在疾病过程中有转型的可能O5展望研究线粒体疾病已经成为当前国际上的热点近年来尽管对线粒体脑肌病的研究工作取得了显著进展但对于线粒体脑肌病的发病机制仍不甚了解缺乏有效的治疗手段O目前认为线粒体脑肌病的分子遗传学改变除可发生在线粒体DNA自身如缺失~点突变~重组等还可能发生在控制线粒体DNA的核基因组上O故研究mtDNA表达与核基因组DNA之间的相互关系以及各可能的核因素对线粒体功能的影响将是彻底阐明线粒体脑肌病发病机制的关键也是今后重点研究方向O与氧化磷酸化相关的mtDNA或核DNA的异常引起的病理表型相关联的动物模型已经建立[31]这将有助于人们理解体内线粒体疾病的发病机理从而为正确诊断和最终治疗线粒体脑肌病提供充分的理论依据O[参考文献][1]Lightowlers RN Chinnery PF Turnbull DM et al.Mammalianmitochondrial genetics,~eredity heteroplasmy and disease[J].Trends Genet1997 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01)[责任编辑凌庆元邓德灵]鹿角状肾结石的外科治疗王伟(广西医科大学第五附属医院泌尿外科,广西柳州545001)摘要:鹿角状肾结石是一种常见的复杂性肾结石,鹿角状肾结石的治疗是泌尿外科中的难点之一,开放性手术仍然是治疗鹿角状肾结石的主要方法,目前手术方式多种多样,手术方式不断创新改进,改良的肾窦内肾盂切开取石术是对传统手术方式的改进,无需阻断肾蒂~出血少~术野清晰,取石便利,是治疗鹿角状肾结石安全~有效的方法G关键词:鹿角状肾结石S外科手术S手术方式中图分类号:R692.4文献标识码:A文章编号:1008-2409(2005)02-0293-033922期王伟:鹿角状肾结石的外科治疗18卷线粒体脑肌病研究进展作者：郑天衡， 李盛棣作者单位：桂林市人民医院神经内科,广西,桂林,541002刊名：华夏医学英文刊名：ACTA MEDICINAE SINICA年，卷(期)：2005,18(2)被引用次数：3次1.Lightowlers RN;Chinnery PF;Turnbull DM Mammalian mitochondrial genetics:Heredity,heteroplasmy and disease[外文期刊] 1997(11)2.陈清棠;李晓东线粒体脑肌病的分子遗传学研究进展 1994(08)3.Pavlakis SG;Phillips PC;Dimauros Mitochrondial.myopath,encephalopathy lactic acidosis and stroke like episodes(MELAS):a distinctive clinical syndrome[外文期刊] 19844.戚晓昆;钱梅蓉;郭玉璞MELAS型线粒体脑肌病的临床、病理及影像学研究[期刊论文]-中华神经科杂志 2001(04)5.陈莉;卢德宏;徐庆中线粒体脑肌病的神经病理学[期刊论文]-卒中与神经疾病 1998(03)6.Shoffiner JM;Lott MT;Lezza AM Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with mitochondlial Dm tRNA(Lys) mutation[外文期刊] 19907.刘淑萍;李大年;吴金玲线粒体脑肌病的临床与病理[期刊论文]-中国神经精神疾病杂志 2001(01)8.Moraes C;DiMauro S;Zeviaui M Mitochondial DNA deletions in progressive external Ophthalmoplngia and Kcarns-Salre Syndrme[外文期刊] 19899.Vilarinho L;Santorelli FM;Roses MJ The mitochondrial A3243G mutation presenting as severe cardiomyopathy 199710.NorthK;Korson MS;Shoffiner JM Oxidative phosphorylation defect associated with primary adrenal insufficiency 199911.Chinnery PF;Turnbull DM Mitochondrial Medicine 199712.WALLACE DC;Singh C;Lott MT Mitochoudrial DNA mutation associated with Leher's hereditary optic neuropathy[外文期刊] 198813.Servidei Mitochondrial encephalomyopathies:gene mutation[外文期刊] 1999(5)14.Zeviani CT;Antozzi C Defects of mitochondrial DNA[外文期刊] 1992(02)15.Goto YI;Nonaka I A mutation in the tRNA Leu(UUR)gene assotiated with the MELAS subgroup of the mitoehondrial encephalomyopaties[外文期刊] 199016.王朝霞;刘淑萍;杨艳玲线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的线粒体DHA突变特点[期刊论文]-中华神经科杂志 2001(05)17.Silvestri G;Ciafaloni E;Santorelli FM Clinical features associated with the A to G transition at nucleotide 8344 of mtDNA("MERRF" mtation) 199318.宋东林;张英谦;石进线粒体脑肌病患者骨骼肌mtDNA点突变与发病类型之间的关系[期刊论文]-中华医学杂志2001(10)19.Zeviani M;Moraes CT;DiMauro S Deletions of mitochomdial DNA in Kearns-Sayre Syndrome 198820.Michael R Ross Mitochondrial myopathies[外文期刊] 1998(1)21.Chinnery P;Howell N;Lightowelers R Molecular pathology of MELAS and MERRF:the relationship between mutation load and clinical phenotype[外文期刊] 1997。
线粒体脑病的研究进展
㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.12.033网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20220124.1943.019.h t m l(2022-01-25)线粒体脑病的研究进展黄红1综述,邓义娟2,史源2,马娟1ә审校(1.重庆北部宽仁医院儿科401121;2.重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊疗中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室400014)[摘要]线粒体是人体细胞内一个极为重要的细胞器,各种原因导致的线粒体结构和功能异常均可引起临床表现㊂线粒体脑病(M E)属于线粒体疾病中最为常见的一类疾病,其临床表现不一㊁诊断难度大㊁无明显特异性临床表现,易误诊㊂由于遗传分子学及影像学技术的发展,M E逐渐被学者们认知㊂本文对M E的遗传特点㊁临床表现㊁诊断和治疗管理等进行综述,以提高医生对M E的认知,减少误诊㊁漏诊㊂[关键词]线粒体脑病;临床表现;诊断;遗传;治疗;综述[中图法分类号] R742[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)12-2136-04A d v a n c e s i n m i t o c h o n d r i a l e n c e p h a l o p a t h y*HU A N G H o n g1,D E N G Y i j u a n2,S H I Y u a n2,MA J u a n1ә(1.D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s,N o r t h-K u a n r e n G e n e r a l H o s p i t a l,C h o n g q i n g401121,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f N e o n a t o l o g y,C h i l d r e n s H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y/M i n i s t r y o f E d u c a t i o n K e y L a b o r a t o r y o f C h i l d D e v e l o p m e n t a n d D i s o r d e r s/N a t i o n a lC l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r C h i l d H e a l t h a n dD i s o r d e r s/C h i n a I n t e r n a t i o n a l S c i e n c ea n d T e c h n o l o g y C o o p e r a t i o n B a s e o f C h i l d D e v e l o p m e n t a n d C r i t i c a lD i s o r d e r s/C h o n g q i n g K e y L a b o r a t o r y o f P e d i a t r i c s,C h o n g q i n g400014,C h i n a)[A b s t r a c t]M i t o c h o n d r i a i s a v e r y i m p o r t a n t o r g a n e l l e i n h u m a n c e l l s.A b n o r m a l i t i e s i n t h e s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n o f m i t o c h o n d r i a c a u s e d b y v a r i o u s r e a s o n s c a n c a u s e c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s.M i t o c h o n d r i a l e n-c e p h a l o p a t h y(M E)i s o n e o f t h e m o s t c o mm o n d i s e a s e s i n m i t o c h o n d r i a l d i s e a s e s.I t h a s d i f f e r e n t c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s,i s d i f f i c u l t t o d i a g n o s e,h a s n o o b v i o u s s p e c i f i c c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s,a n d i s e a s y t o b e m i s d i-a g n o s e d.D u e t o t h e d e v e l o p m e n t o f g e n e t i c m o l e c u l a r a n d i m a g i n g t e c h n i q u e s,M E h a sb e e n g r a d u a l l y r ec o g n i z e db y sc h o l a r s.T h i s a r t i c l e r e v i e w ed t he g e n e t i c c h a r a c t e r i s t i c s,c l i n i c a l m a n if e s t a t i o n s,d i ag n o s i s a n d t r e a t m e n t m a n a g e-m e n t o f M E,i n o r d e r t o i m p r o v e th e r e c o g ni t i o n o f M E a n d r e d u c e m i s d i a g n o s i s a n d m i s s e d d i a g n o s i s.[K e y w o r d s] m i t o c h o n d r i a l e n c e p h a l o p a t h y;c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n;d i a g n o s i s;i n h e r i t a n c e;t h e r a p y;r e v i e w线粒体脑病(m i t o c h o n d r i a l e n c e p h a l o p a t h y, M E)是一组以线粒体功能障碍为特征的遗传代谢性疾病,在儿童疾病中识别难度大,误诊率高,治疗难度大㊂本文主要阐述M E的最新研究进展,尤其是将磁共振波谱分析(m a g n e t i c r e s o n a n c e s p e c t r o s c o p y, M R S)㊁弥散加权成像(d i f f u s i o n w e i g h t e d i m a g i n g, DW I)等技术运用于M E的诊断,旨在提高儿科医生对M E的认识,减少漏诊㊁误诊㊂1病理基础线粒体是人体细胞内一个重要的细胞器,具有参与合成体内糖㊁脂㊁蛋白代谢及体内多种酶的功能,同时也参与维持机体内环境稳定㊁调控细胞凋亡和提供氧自由基等重要的生命活动[1]㊂机体内每一个细胞均具有线粒体,它是除细胞核以外唯一具有遗传物质的半自主性细胞器,因此,其生物合成和功能受线粒体基因组(m i t o c h o n d r i a l D N A,m t D N A)和核基因组(n u c l e a r D N A,n D N A)共同调控㊂n D N A参与m t D N A的复制㊁表达和损伤修复的同时,还可以参与调控呼吸链功能㊁线粒体相关细胞功能等㊂因此,影响m t D N A或n D N A的结构或功能都可以影响线粒体功能,从而引起临床表现㊂目前,已知的线粒体疾病中70%~85%的病因均为n D N A6312重庆医学2022年6月第51卷第12期作者简介:黄红(1990 ),主治医师,硕士,主要从事儿童呼吸道㊁消化道㊁心血管等常见疾病诊疗研究㊂ә通信作者,E-m a i l:z o e330@ 163.c o m㊂突变,基因突变主要破坏了线粒体呼吸链复合物的活性,其次是明显的线粒体功能障碍和氧自由基的产生[2]㊂2遗传学基础线粒体疾病有3种遗传方式,即:母系遗传㊁常染色体隐性遗传和X连锁遗传[3]㊂n D N A突变引起的线粒体疾病病情较m t D N A突变致病病情重,且发病较早,其遵循孟德尔遗传定律的遗传方式,表现为常染色体或性染色体遗传㊂相比之下,m t D N A突变导致的线粒体疾病病情较轻,出现较迟,甚至成年期发病,并且会出现随着年龄增长,病情进行性加重的表现㊂由于每个细胞中m t D N A拷贝数目有数千个, m t D N A突变所致疾病有以下特性㊂(1)呈进行性加重:突变的m t D N A数目会随时间累积及机体增长,在细胞中逐日累积,故可能出生时不发病,出生后一定时间基础上逐渐出现临床表现,且症状可呈进行性加重趋势㊂(2)异质性:当细胞中m t D N A发生突变时,在一个组织或细胞中存在野生型与突变型m t D-N A,称为异质性㊂(3)阈值效应:随着突变的m t D N A 数目逐日累积,当突变的m t D N A达到一定值时,就会引起不同的临床表现,程度也不一;且每个组织㊁器官的阈值也不尽相同,中枢神经系统对氧需求大㊁阈值最低,故最易被波及,其次是骨骼肌㊁心脏㊁胰腺㊁肾脏及肝脏等脏器㊂(4)漂变性:通过细胞分裂逐代遗传,每个细胞拥有的m t D N A不均,而且不同组织对同一m t D N A也可以产生不同的排斥现象,然后出现遗传漂变表现,漂变的速度取决于组织㊁脏器对突变m t D N A的排斥程度和突变m t D N A分布的组织及细胞㊂(5)母系遗传:绝大部分的m t D N A来自母体的卵细胞,而精子只提供极少线粒体,因此来源于精子的m t D N A突变对机体表现影响力甚小[4]㊂目前有越来越多的m t D N A突变已被发现,其所致疾病几乎涉及人体的所有组织㊁器官,且随着对线粒体认识的深入,越来越多既往病因不明的临床表现㊁综合征等也都被相继证实与m t D N A突变关联[5]㊂由于脑组织对有氧氧化的依赖程度高于其他组织[6],同一异常突变的m t D N A或n D N A引起的线粒体功能障碍易波及脑组织,致中枢性伤害的概率较高㊂线粒体遗传病中,M E是常见的类型之一,可独立存在,也可同时合并其他组织㊁脏器功能受损,从而与其他线粒体病并存㊂其病理生理符合非缺血性神经血管细胞损伤的发病机制[7-8]㊂在2015年中华医学会神经病学分会发表的‘中国神经系统线粒体病的诊治指南“中,把M E分为3个类型:(1)弥漫性进行性脑灰质变性综合征;(2)亚急性坏死性脊髓病;(3)脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征[9]㊂3临床表现M E的临床表型取决于基因型,但相同的临床表型可能来自不同的基因型,具有异质性特点[10],同样的基因型由于其阈值效应,也可表达出不一样的临床表现㊂因此,M E的临床表现呈现复杂多样性,各脏器均可受累,缺乏特异性,误诊率高,目前报道的病例中多表现出头痛㊁呕吐㊁步态不稳㊁肢体乏力㊁智力障碍(倒退㊁发育迟缓)㊁癫痫㊁肌力异常㊁视觉及听觉异常[1],症状进行性加重[11],甚至部分患者出现线粒体心肌病表现[12]㊂而上述表现在临床上难以与病毒性脑炎㊁免疫性脑炎㊁各脏器炎症等疾病鉴别,常常被误诊,故对M E的认识和诊断方法显得尤为重要,尤其是在病程的早期㊂4检查4.1头颅磁共振成像(M R I)及M R SM E常见的头颅M R I表现不一,不同类型M E具有不同的影像学特征,总结其特点包括:(1)部位为顶叶㊁枕叶㊁颞叶的皮质及皮质下㊁基底节区,多不对称㊂(2)病灶可呈单发或多发,有新旧病灶共同存在的可能㊂(3)旧病灶以脑组织萎缩为主要表现,出现软化灶少见,并伴有基底节异常信号及钙化;新病灶以脑组织水肿为表现,由于M E的病理生理基础,具有脑皮层组织相对代谢快㊁缺氧耐受差等特点,首先表现为细胞毒性水肿,早期表现为D W I高信号㊁表观弥散系数(A D C)低信号,病情进展随后出现血管源性水肿,即D W I呈稍高信号, A D C为云絮状高信号改变,而上述信号特征可持续存在[13]㊂(4)病变所累积的范围与脑动脉供血区无明显关系㊂(5)增强扫描病灶无强化[11]㊂随着医学影像技术的发展,将M R S㊁DW I等技术应用于临床高度疑诊的患者,可以更加快速地辅证M E㊂M R S作为一种无创检查,得到越来越多的学者认可,其可检测脑组织细胞的多种代谢产物[14],由于大部分M E患者脑组织因异常代谢会引起乳酸增高,脑组织M R S出现特异性升高的第1个乳酸峰(L a c t e p e a k)[15]是M E特异性较高的征象㊂由于中枢神经系统中异常氧化代谢所产生的乳酸主要通过脑脊液清除,继发于脑细胞损伤后所引起反应性脑实质乳酸水平升高,由损伤的脑细胞代谢至细胞间隙,进而由乳酸的清除途径聚集于脑脊液中,这部分升高的乳酸再经蛛网膜颗粒回流入血,最终转运至肝脏氧化为丙酮酸㊂I N A O等[16]已证实,乳酸经蛛网膜颗粒回流入血的速度明显慢于其由损伤的脑细胞清除至脑脊液中的速度,因此乳酸将大量堆积于脑脊液中,其乳酸浓度甚至高于脑内病变区,脑脊液M R S会出现第2个乳酸峰㊂另外,由于脑脊液区一般无N-乙酰天门冬氨酸(N A A)㊁胆碱(C h o)等脑内代谢物的干扰[17],理论上测定脑脊液区乳酸峰的灵敏度将高于脑实质病变区㊂周志凌等[18]学者研究显示:对于M E分析,联合脑脊液区及病灶区M R S串联试验的灵敏度低,特异度高,但串联试验㊁并联试验的正确指数和符合率均7312重庆医学2022年6月第51卷第12期低于单独脑脊液区M R S;因此,脑脊液区M R S出现乳酸峰的诊断价值要优于脑内病变区的乳酸峰,而单独的脑脊液区M R S更有助于M E的诊断㊂乳酸峰水平高低与临床表现轻重程度相关,即乳酸峰越高,提示脑代谢异常明显,临床表现也越重㊂此外,M R S亦能发现N A A峰,其降低提示神经元受损㊂然而,脑代谢异常疾病有很多,所以异常的乳酸峰并非M E所特有,也并非所有的M E都会出现乳酸峰㊂因此,对于M E的诊断,除M R S检查外,仍需要结合临床表现及其他辅助检查㊂4.2遗传分子学检查随着基因诊断技术的发展及对疾病的认知,遗传分子病因逐渐被认识,且不断有新的突变基因被找到㊂近期有学者研究101例确诊患儿明确了23种新型M E相关n D N A和4种新型m t D N A突变[19],且临床表现不一㊂基因技术的发展给临床医生及患者带来了福音,有更多新的致病基因逐渐被报道,部分漏诊及疑难病例可以通过基因检查找到病因及治疗方向[20-21]㊂M E的诊断难度大,误诊率高,可以借鉴线粒体疾病的诊断评分系统[22],>6分可疑诊为线粒体疾病,>8分可确诊为线粒体疾病,并进一步完善基因检查㊂5诊断对M E的诊断需结合临床表现㊁家族史㊁代谢分析及酶活性水平,并运用电生理学㊁M R I㊁M R S和基因分析,如合并其他脏器功能障碍需完善相关病理检查综合分析诊断㊂部分患儿提示伴有乳酸脱氢酶㊁肌酸磷酸激酶增高㊁血乳酸增高;如累积骨骼肌系统或可出现肌电图异常;伴有癫痫发作患者脑电图阳性率较高;组织病理学结果大部分可发现异常,主要表现为线粒体显著增多及结构异常,甚至发现破碎红纤维[13]㊂6治疗目前线粒体疾病还没有治愈的方法,由于M E多为遗传代谢类疾病,目前治疗仍以对症为主,肌酸㊁叶酸㊁辅酶Q10㊁肉碱㊁部分镇静/镇痛类等药物均是安全的,未见明显不良反应报道㊂近年来有研究者表明,间苯二酚甲酸(β-R e s o r c y l i c a c i d,β-R A)也可治疗M E[23]㊂但值得注意的是几种特殊情况:(1)伴有癫痫发作的患者,有研究表明,大部分的抗癫痫药对癫痫发作有效,而且托吡酯的应用对于早期发作癫痫患者控制率高;而广泛抗癫痫药物丙戊酸钠对P O L G基因突变患者所致的癫痫有致肝衰竭及癫痫加重的可能,故因P O L G基因突变的线粒体疾病被列为丙戊酸钠的禁忌证[24]㊂(2)抗病毒药物大部分可导致神经病变,故临床上对高度疑似病例使用抗病毒药物应谨慎㊂(3)神经肌肉阻断剂对伴随肌肉系统病变者不推荐;m.1555A=G和m.1494C=T这两种突变也是氨基糖苷类的使用禁忌[25]㊂(4)由于肾损伤是许多M E 患者的常见临床表现,且常常伴随代谢异常引起的乳酸增高,因此经由肾脏清除的药物需慎重考虑,调整药物剂量㊂由于有代谢酸中毒(乳酸中毒为主),医生使用具有酸中毒副作用的药物时应小心谨慎,需常规行临床检查并定期监测血液酸碱平衡情况[26]㊂除此之外,生酮饮食是一种高脂肪㊁低碳水化合物㊁适量蛋白质的饮食,可以刺激线粒体β氧化利用脂肪酸,由于酮的供应量增加,大脑和其他组织应拥有较葡萄糖更为有效的另一种能量来源[27],以有效降低M E癫痫发作频率,但目前没有证据表明可最终逆转M E患者的病情进展㊂根治治疗仍考虑基因治疗,有学者研究出慢病毒载体,可靶向治疗核线粒体基因突变的M E[28]㊂也有学者在研究应用药物控制改善线粒体呼吸功能,从而改善疾病[29]㊂还有学者从疾病的源头治疗出发,研究靶向治疗突变的D N A,删除或替换致病D N A或许是一种有效的治疗方法,但仍需更多的研究及支持[4]㊂为延长患者的生命及提高生活质量,应加强患者的管理,包括预防和治疗可能影响相关器官的早期并发症,如创伤㊁手术或使用对线粒体有毒的药物等[30],避免反复发病㊂综上所述,M E是由各种原因导致的线粒体结构和功能异常,导致线粒体功能障碍,从而引起脑组织功能障碍㊂其临床表现相对无特异性,诊断难度非常大㊂较常规颅脑M R I而言,M R S作为一种检测脑组织代谢性功能异常的检查手段,对M E的诊断和鉴别诊断价值更大,尤其在急性期,M R S能检测到常规M R I显示正常的脑组织㊁病灶区域及脑脊液中异常的乳酸峰,甚至双乳酸峰现象㊂遗传分子学的应用仍为必不可少的检查,早期应用MR S联合遗传分子学检查可能对患者的诊断㊁病因分析㊁用药及疾病进程评估有非常重要的作用[31]㊂对于临床高度疑诊的M E,也建议有检查资质的医院积极完善M R S㊂参考文献[1]S K E I E J M,N I S H I M U R A D Y,W A N G C L,e t a l.M i t o p h a g y:a n e m e r g i n g t a r g e t i n o c u l a r p a t h o l o g y[J].I n v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i,2021,62(3):22.[2]J I K,WA N G W,L I N Y,e t a l.M i t o c h o n d r i a le n c e p h a l o p a t h y d u e t o a n o v e l p a t h o g e n i c m i t o-c h o nd r i a l t R N A G l n m.4349C>T V a r i a n t[J].A n n C l i n T r a n s l N e u r o l,2020,7(6):980-991.[3]M C F A R L A N D R,T A Y L O R R W,T U R N B UL L D M.A n e u r o l o g i c a l p e r s p e c t i v e o n m i t o-c h o nd r i a l d i se a s e[J].L a n c e t N e u r o l,2010,9(8):829-840.[4]N I S S A N K A N,M O R A E S C T.M i t o c h o n d r i a l D N A8312重庆医学2022年6月第51卷第12期h e t e r o p l a s m y i n d i s e a s e a n d t a r g e t e d n u c l e a s e-b a s e d t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e s[J].E M B O R e p,2020,21(3): e49612.[5]B R I 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线粒体脑肌病治疗进展
线粒体脑肌病治疗进展
张生燕;韩洁;江新梅
【期刊名称】《中风与神经疾病杂志》
【年(卷),期】2011(28)12
【摘要】线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy,ME）是一组由线粒体DNA（mtDNA）突变导致的线粒体结构和功能异常,从而累及中枢神经系统和肌肉组织的疾病,其神经系统主要表现有卒中样发作、癫痫、肌阵挛、眼外肌麻痹及视神经损害等,肌肉损害主要表现为以近端为主的肌萎缩和肌无力,其它表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病和身材矮小等,
【总页数】2页(P1139-1140)
【作者】张生燕;韩洁;江新梅
【作者单位】吉林大学白求恩第一医院神经内科,吉林长春130021;吉林大学白求恩第一医院神经内科,吉林长春130021;吉林大学白求恩第一医院神经内科,吉林长春130021
【正文语种】中文
【中图分类】R746
【相关文献】
1.线粒体脑肌病的治疗进展 [J], 张峻滔;陈蕊;漆学良
2.多模态磁共振成像对儿童线粒体脑肌病综合征的鉴别诊断价值 [J], 靳瑞娟;靳秀丽;孙多成;李福彰;黄锦钊
3.线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、EEG、影像学及肌肉病理特点分析 [J], 赵静;王训;程楠;喻绪恩;孙道银;韩桂玲;年娜;沙从波;杨任民
4.儿童线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作误诊1例临床特征并文献复习 [J], 李亚彬;方辉;张磊;李岩
5.迟发性线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作1例 [J], 刘贝贝;曹文慧;祝传禛;吴艳艳;邝笑笑;康婷婷;鞠琦;韦东瑶;杨印东
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线粒体脑肌病的诊治进展MELAS综合征的临床研究进展时间: 2009-02-13 14:54:00 作者:海总医院神经内科1984年Pavlakis首先报告了线粒脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）患者。
随着人们对线粒体细胞病认识水平的提高，渐发现MELAS 综合征具有遗传基因和临床表型的广泛异质性。
由于该病致残和致死率较高，故早期诊断和治疗十分重要。
现结合临床实践从发病机制、临床表现、影像学特点、病理改变及遗传基因等方面对MELAS综合征进行综述。
一、病因和发病机制目前有以下几种学说：①线粒体代谢异常学说：又称线粒体细胞病学说。
线粒体是细胞内能量产生的重要场所，其功能异常可导致ATP产生减少，从而引起细胞凋亡。
这样能量代谢旺盛的器官如脑、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。
枕叶皮质与视觉有密切联系，其细胞和突触密度较高，因此，线粒体氧化磷酸化异常在枕叶最常受累。
目前观点认为能量代谢异常可导致细胞稳态失调及慢性乳酸酸中毒，当能量需求增高时，可诱发脑卒中样发作[1]。
研究发现MELAS患者胰岛细胞线粒体功能异常可以导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，引发糖尿病。
因此，有的学者认为MELAS综合征为内分泌代谢障碍性疾病[2]。
②线粒体血管病学说：该学说最早由Ohama 提出。
病理形态学观察发现颅内小血管平滑肌细胞、内皮细胞以及肌间小血管壁琥珀酸脱氢酶（SDH）反应阳性；分子生物学研究发现MELAS患者颅内外血管壁的基因突变比率明显增高[3]。
证实了异常线粒体在这些小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞的沉积，最后导致脑组织缺血缺氧而致病。
但该机制不能解释MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。
③非缺血性神经血管细胞学说：2002年Iizuka 和Sakai[4]发现MELAS患者卒中样发作的病理生理改变主要表现为毛细血管通透性增加、过度灌注、神经元易损伤以及神经元过度兴奋等，其中神经元过度兴奋发挥核心作用。
2005年[5]提出了非缺血神经血管细胞学说，该学说认为病变区域的脑组织毛细血管内皮细胞、神经元及胶质细胞的线粒体功能不良导致病变区域的神经元兴奋性增高，其癫痫样活动使邻近区域神经元去极化，并向周围大脑皮层传播，最终导致能量代谢失衡，诱发脑卒中发作。
2007年Iizuka 和Sakai[6]进一步证明MELAS患者卒中样发作是神经元兴奋性过高导致的非缺血神经血管事件，解释了MELAS卒中样病灶不符合血管分布的特点。
但是，由于组织和器官能量需求不同，以及对能量缺乏导致的复杂病理生理过程和病理改变缺乏全面认识，因此MELAS确切的发病机制仍在研究之中。
二、临床特点临床表现：①既可母系遗传，也可散发；②急性和亚急性发病，90 %以上出生后早期发育正常，多10 岁以后发病，发病年龄小于40岁，但也有老年发病者；③首发或前驱症状：可出现头痛、抽搐、发热、失语、肢体力弱、视力及听力下降等；④主要及伴随症状：包括偏头痛或类偏头痛样表现、偏盲、癫痫、肢体力弱、认知障碍、意识丧失、耳聋、视力下降、语言障碍等，可伴有糖尿病以及心肌病变等。
常表现为以上不同症状的组合或叠加。
头痛和癫痫发作是最常见的临床症状，其中72%可发展成卒中样发作。
⑤儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。
成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。
卒中样症状可出现在不同时期。
三、生化及电生理特点血和脑脊液乳酸和丙酮酸增高，肌酶可正常或轻度增高；肌电图约3/5为肌源性损害，也有少数出现神经源性损害或两者兼有，有时出现周围神经传导速度减慢。
部分患者出现神经重频刺激波幅递增或递减。
VEP、BAEP、SEP等诱发电位有助于MELAS的诊断；EEG不仅具有弥漫全脑性脑电失律，也可有局灶性异常放电，可见到癫痫特有的棘慢综合波及尖慢综合波等。
心电图检查有时可发现传导异常或心肌损害的特点。
四、影像学特点头颅CT表现：大脑、小脑和脑干可见到多发的低密度灶，尤以颞枕部明显，无明显强化。
部分患者可出现底节区对称性钙化，其它部位如丘脑、小脑也可出现[7]。
头MRI 特点：病变部位表现为单侧或对称性顶枕颞叶皮层及皮层下异常信号，主要累及灰质，白质受累较轻。
病变范围不符合血管分布。
所有病变急性期主要表现为长T1、长T2 信号，亚急性期和慢性期可见皮层信号不均，呈分层样改变。
急性期DWI可见相应部位的高信号，而陈旧病变则无异常改变。
增强扫描无明显强化[8]。
FLAIR像不仅能显示在DWI和T2WI 上不能显示的旧病灶，而且可以清晰显示皮质层状受累的特点。
MRS特点：N乙酰天门冬氨酸（NAA）代谢降低，显示明显倒置的乳酸峰。
MRA及DSA检查无明显血管狭窄等相关征象，相反有时可见到病灶分布区的小血管增多及增粗，这是因为在急性期主要是乳酸血症导致血管舒张，病变区呈现高灌注和血管源性水肿所致。
五、病理特点1、肌肉组织：目前肌肉组织的病理学改变特点如破碎样红边纤维（RRF）、细胞色素C氧化酶异常（COX阴性和/或阳性肌纤维）和血管琥珀酸脱氢酶反应增强（SSV）是诊断线粒体病的重要病理学依据，电镜下线粒体数量增加和形态结构异常对线粒体病的诊断具有决定性作用。
最近国内报道了关于线粒体病骨骼肌组织抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody, AMA）的免疫组化研究，光镜观察发现MELAS患者骨骼肌AMA免疫组化染色可见大量破碎样棕褐色肌纤维（ragged brown fibers，RBFs）[9]，其形态类似MGT染色下的RRF。
认为AMA免疫组化下的RBF 是线粒体异常增生的特异性表现，同样可以成为诊断线粒体病异常线粒体的病理学指标。
当然RRF及RBF并非线粒体病的特征性改变，肌炎及其它代谢性肌病患者也可出现。
2、脑组织：可见颞顶枕叶皮质多灶性损害，脑皮质萎缩和基底节钙化，颅内多灶性坏死伴小血管增生和星形细胞增多，灶状或层状海绵样改变。
采用AMA免疫组化染色方法在颅内血管管壁和神经元内可见到棕褐色物质沉积，具有一定的辅诊价值[10]。
电镜下发现颅内血管平滑肌和内皮细胞内线粒体增多，无明显类结晶样包涵体。
国外通过尸检研究发现MELAS 患者病变大脑和小脑皮层均可见到非血管分布区的多灶性层壮坏死，类似于多灶性脑梗塞[11]。
六、分子生物学特点：线粒体基因突变均通过影响线粒体内蛋白合成而致病。
80%的MELAS 患者基因学改变是编码亮氨酸tRNA（tRNALeu （UUR））基因的A3243G点突变，因此该突变被称为MELAS 突变。
后来研究发现mtDNAA3243G点突变同样出现在KSS、MERRF、Leigh、母系遗传性糖尿病伴耳聋（MIDD）、线粒体心肌病以及感音神经性耳聋[12]等。
MtDNAT3271C、G1642A 和T8316C突变等约见于20%的MELAS患者。
目前mitomap 网站（）公布的致病性突变有31个（已发表），其中8 个位于tRNA Leu（UUR）；7 个位于其他tRNA 基因，包括赖氨酸tRNA、苯丙氨酸tRNA、丝氨酸tRNA、缬氨酸tRNA、谷氨酸tRNA和组氨酸tRNA；还有1 个位于编码16S rRNA 的基因内。
另有15 个突变位于蛋白编码和控制区。
同时mitomap 网站还公布了8个未发表的突变位点。
最近Rossmanith W等[13]报道了1例临床诊断的MELAS患者没有发现上述任何MELAS线粒体靶基因的突变，而仅发现编码细胞色素氧化酶C的亚单位II基因MT-CO2上的一个核苷（7630delT）的缺失，可见单纯的细胞色素氧化酶C缺乏亦可导致MELAS的发生。
还有少数患者由其他线粒体基因或核基因异常所致。
七、诊断与鉴别诊断：1、诊断：Iizuka等[14] 与2002年提出了MELAS的诊断标准：①至少一次卒中样发作临床表现；②急性期CT或MRI 上可见到与临床表现相关的责任病灶；③脑脊液乳酸升高；④肌肉活检MGT染色可见RRF、SSV。
符合前三条为临床诊断，四条均满足为确诊。
目前临床上通过临床表现、影像学、生化、病理以及基因检查结果进行综合分析可以做出正确诊断。
2、鉴别诊断：MELAS需和下列疾病进行鉴别：①单纯疱疹病毒性脑炎：急性发病的MELAS最易被误诊为单纯疱疹病毒性脑炎，两者都可以出现头痛、发热、癫痫和意识障碍。
单纯疱疹病毒性脑炎多缺乏脑外器官的损害表现，病变主要位于大脑前部额叶和颞叶，此外脑脊液检查发现炎细胞增加和抗单纯疱疹病毒抗体lgM阳性可以协助诊断。
②中枢神经系统血管炎：MELAS和该病在临床上都可以出现认知障碍、头痛和癫痫发作，病情进行性加重或反复发作。
但中枢神经系统血管炎可以伴随其他结缔组织病的临床和免疫学改变。
头颅MRI 检查可以发现多发性缺血性改变和病灶强化改变。
③散发的偏瘫性偏头痛：临床少见，多在儿童期发病，偏瘫可为偏头痛的先兆症状，也可单独发生，可伴有视幻觉、偏身麻木、失语，偏头痛消退后偏瘫可持续10分钟至数周不等。
类似症状反复发作持续多年。
头颅MRI多正常。
治疗后不遗留任何神经系统症状。
此外，还应与激素反应性脑病、胶质瘤以及Fahr综合征等鉴别。
八、治疗目前线粒病的治疗主要包括：①运动：通过有氧耐力运动和阻抗训练方法可使患者临床症状得到改善，应进行个体化治疗。
②饮食：通过降低食物中碳水化合物的含量以及提高脂肪含量的生酮饮食，有助于丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者的治疗。
③药物治疗：给予辅酶Q10、肌酸、肉碱、硫胺素、ATP、维生素C、维生素E以及维生素K等药物，以补充能量、提供辅酶和抗自由基。
④基因治疗：基因治疗目前并未得到广泛开展，仅有少数在动物水平进行研究。
⑤对症治疗：积极控制癫痫和预防发热，避免诱发脑卒中样发作。
综上所述，尽管MELAS综合征临床表现的多样性及遗传基因的异质性给本病的诊断带来一定困难，但在实际工作中仍可以通过临床表现、影像学、病理学以及遗传基因对该病作出明确诊断。
由于该病的有效治疗方法并不多，基因治疗尚不能在人体水平进行，因此，早期诊断及并发症防治是目前唯一有效的治疗措施。
当然，随着研究的进展以及对该病认识的不断深入，基因治疗给我们带来新的希望。
参考文献：[1]Kaufmann P, Shungu DC, Sano MC, et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment in MELAS. Neurology, 2004, 62:1297-1302.[2]Stark R, Roden M. Mitochondrial function and endocrine diseases. European Journal of Clinical Investigation. 2007, 37: 236–248.[3]Tay SH, Nordli DR Jr, Bonilla E, et al. Aortic rupture in mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes. Arch Neurol, 2006, 63(2): 281-283.[4]Iizuka T, Sakai F, Suzuki N, et al. Neuronal hyperexcitabilityin stroke-like episodes of MELAS syndrome. Neurology, 2002, 59: 816- 824.[5]Iizuka T, Sakai F. Pathogenesis of Stroke-Like Episodes in MELAS:Analysis of Neurovascular Cellular Mechanisms. Current Neurovascular Research, 2005, 2:29- 45.[6]Iizuka T, Sakai F, Suzuki N, et al. Regionalcerebral blood flow and cerebrovascular reactivity during chronic stage of stroke-like episodes in MELAS- implication of neurovascular cellular mechanism. Journal of the Neurological Sciences, 2007,257:126-138.[7]戚晓昆, 钱海蓉, 郭玉璞, 等. MELAS型线粒体脑肌病的临床、病理及影像学研究. 中华神经科杂志, 2001, 34（4）: 232-234.。