第十二章 线粒体脑肌病

第十二章线粒体脑肌病
【概述】
线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathies)是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突变，或核基因．(nuclear gene)或核DNA(nuclear DNA，nDNA)改变所致的线粒体呼吸链功能障碍的一组疾病，该组疾病累及身体多种系统。

需高能量供应的器官最易受累，如中枢神经系统和骨骼肌，其次为心、胃肠道、肝、肾等器官。

常见的综合征和名称缩写如下：
1．KSS Kearns—Sayre综合征。

2．MELAS 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(mitochon drialencephalomyopathy，lactic acidosis and strokelike episodes)。

3．MERRF肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoclonic epilepsy with raggedred fibers)。

4．MNGIE或MEPOP线粒体周围神经病、胃肠型脑病(mitOchondrialneuropathy gastrointestinal encephalopathy)，或称线粒体脑肌病伴多发周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(mitochondrial neuropathy gastrointestinalencephalopathy with polyneuropathy ophthalrnoplegia and pseudo一0b struction)。

5．NARP 周围神经病、共济失调、色素变性视网膜炎(neurOpathy ataxia and retinitis pigmentosa)。

6．Leber遗传性视神经病(1eber’s hereditary optic neuropathy，LHON)。

7．PEO进行性眼外肌麻痹(progressive external ophthalmoplegia)。

【临床表现】
(一)一般情况
发病年龄：
1．婴儿脑病、Leigh病。

2．儿童MELAS，MERRF，KSS，Leigh病，肌病和心肌病。

3．成人PEO，中枢神经系统。

(二)中枢神经系统
1．共济失调MELAS，MERRF，NARP。

2．癫痫发作MELAS，MERRF，肌阵挛癫痫。

3．运动疾病。

4．肌阵挛MERRF。

5．肌紧张障碍MELAS，Leber病，耳聋一肌紧张障碍。

6．脊髓痉挛状态的肌张力障碍(spastic dystonia)。

7．偏头痛样发作MELAS，肌病。

8．认知功能障碍
(1)纹状体坏死：Leigh病。

(2)智能低下：Leigtl病。

(3)精神运动衰退：MEI—AS，KSS，婴儿脑病。

(4)痴呆：MEIAS，MERRF，KSS，PEo。

9．发作性脑病(卒中样发作) MELAS，MERRF，肌病，Leigh病。

(三)肌病
1．肌无力。

2．横纹肌溶解症隐形遗传综合征。

3．疲乏和运动耐受不能PEO于休息时可伴有血清乳酸水平增高。

(四)多发性神经病
1．mtDNA NARP，MERRF，肌病+糖尿病。

2．常染色体感觉性共济失调，Alpers病。

(五)自主神经功能障碍(MNGIE)
(六)眼科病变
1．眼肌麻痹和上睑下垂(眼外肌受累) KSS，PEO，MNGIE，MELAS(罕见)。

2．视觉丧失
(1)皮质：MELAS
(2)色素视网膜病：KSS，NARP，MNGIE，Leigh病，MELAS。

(3)视神经病：Leber病，NARP，Leigh病。

(4)白内障。

(七)耳聋KSS，其他。

(八)全身其他系统
1．身材矮小MELAS，MERRF，Keams—Sayre。

2．糖尿病。

3．心脏病
(1)传导阻滞：KSS。

(2)心肌病。

4．胃肠道和肝疾病
(1)假性肠梗阻(pseudoobstruction)：MELAS，软骨一毛发发育不良。

(2)肝功能衰竭：婴儿型。

(3)肝脑综合征。

(4)肝性脑病。

(5)Alpers病。

5．新生物嗜络细胞瘤、平滑肌瘤病(leiomyomatosis)、肾细胞癌和B 淋巴瘤。

6．其他乳酸酸中毒、发作性恶心和呕吐、甲状旁腺功能低下、近端肾单位功能障碍、肾小球肾病、全血细胞减少、胰腺外分泌功能障碍和精神疾患，特别是抑郁症。

【常见的线粒体脑肌病综合征】
(一)伴进行性眼外肌麻痹(PEO)的线粒体病
PE0的主要临床表现有慢性进行性眼外肌麻痹，睑下垂伴或不伴肢体无力，也可伴发神经系统和其他系统的临床症状及化验室异常，呈散发性。

其中典型形式是Kearns—Sayre综合征。

1．Kearns—Sayre综合征(KSS) 由固定的三联症组成，即20岁以前发病、慢性进行性眼肌麻痹和色素视网膜病。

此外，还必须具备下列症状之一：心脏传导阻滞(常需起搏器)、小脑．I生共济失调或脑脊液蛋白含量超过100mg／L。

RRF几乎见于所有的病例。

血和脑脊液乳酸和丙酮酸含量增高，但无症状。

一些患者有原发性甲状旁腺功能低下。

尸检所有病例能发现脑海绵状变性，与之相当，在CT或MRI 上可见白质性脑病和基底节钙化。

心脏痪患可造成猝死，起搏器可延
长生命。

糖尿病合并脑病可造成发作性昏迷。

辅酶Q可逆转某些心电图异常。

2．线粒体周围神经病、胃肠型脑病(MNGIE) 也称作线粒体脑肌病伴多发性周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(MEPOP)。

MNGIE见于儿童期，临床表现为终生营养吸收障碍，后期可出现胃肠道假性梗阻和营养不良。

PEO几乎见于所有的患者，另一特征症状是感觉运动性多发性神经炎，部分患眷学习不良和难以胜任工作。

(二)无眼肌麻痹多系统神经系综合征
1．线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(MELAS) 常于40岁以前发病，儿童期和青少年期发病最多，临床表现有癫痫发作、卒中样发作及其造成的亚急性脑功能障碍，可致精神衰退和痴呆、间发呕吐、乳酸酸中毒及近端肌无力性肌病等其他异常。

CT和MRI显示病变范围和主要脑血管分布区不一致，故此梗死和局部代谢疾患有关。

10％的病例可见KSS特征性症状。

MELAS呈母系遗传。

2．肌阵挛癫痫伴RRF(MERRF) 临床表现特征是儿童期或青少年期发病的肌阵挛、小脑性共济失调、肌阵挛样癫痫发作和线粒体肌病，及其他线粒体脑肌病常见的神经系统和化验室异常。

同MELAS和LHON一样，母系亲属中可无症状或只有部分临床综合征，如马颈圈样分布的脂肪瘤和心血管疾病。

CT和MRI可表现为小脑萎缩，也可呈现白质脑病。

尸检发觋类似Friedreich共济失调，并有海绵状变性的成分。

3．周围神经病、共济失调、色素变性视网膜炎(NARP)和母系遗传的
Leigh病NARP的临床特征为近端肌无力、感觉性周围神经病、发育迟缓、共济失调、癫痫发作、痴呆和色素变性视网膜炎。

NARP为母系遗传。

母系遗传的Leigh病也有和NARP相同的突变。

但是多数Leigh综合征是由核DNA突变所致。

所以该综合征可呈常染色体隐性性连锁或母系遗传。

成年病例多为散发。

婴儿病例可于生后数月或婴儿早期发病，喂食困难、哭声微弱、呼吸困难是早期症状。

随后可出现听力障碍、共济失调、肢体无力、智力衰退，脑干功能障碍和癫痫发作，眼球震颤很常见。

年长发病患眷可有PEO肌紧张不全或共济失调，年幼患者的多于婴儿或儿童期死亡，伴有NARP的患者多于1岁前死亡，偶有存活至30岁以前的病例。

4．Leber遗传性视神经病(LHON) 主要临床表现为无痛性、亚急性双侧视力丧失，伴中央盲点、色盲和视神经萎缩。

临床表现和其他线粒本疾病很少有相似之处，最早是因母系遗传而分类为线粒体病的。

多数病例不伴有中枢和周围神经病损。

极少数病例可伴发临床或MRI 阳性的其他冲经系统表现，伴发Charcot-Marie-Tooth综合征亦有报道。

平均发病年龄23岁(6～60岁)。

男性多于女性(4：1)。

特殊的mtDNA 突变可产生很多临床变异，如LHON附加肌紧张不全、亚急性视神经病和脊髓病。

(三)mtDNA突变的全身系统综合征
身体所有组织皆依赖氧化磷酸化代谢，所以皆可受rntDNA突变的影响。

虽多数综合征以神经系统损害为主要表现，但亦有以其他系统损
害为主的综合征。

患者多因非神经系统症状就诊，故熟悉其他系统的表现颇具重要性。

眼肌麻痹最常见，事实上从眼睑、角膜、眼外肌到枕叶皮质整个视轴皆可受累。

心脏受累也极普遍，且多为致命性损害，包括心肌病、传导障碍和阻滞、Wolff-Parkinson-White综合征和高血压。

内分泌障碍也很常见，糖尿病发生率最高，因胰岛细胞代谢异常活跃，故最易受氧化磷酸化紊乱的影响，临床上常合并感觉神经性耳聋。

胃肠道表现为假性肠梗阻、肝病和体重减轻。

肾病的突出表现是一型非选择性远端肾单位疾患，并伴有氨基酸尿、磷酸尿和糖尿，与Fanconi综合征类似。

乳酸酸中毒和酸碱平衡紊乱或肾小球病，是患者就诊肾脏科的常见原因。

Pearson综合征是胰腺外分泌功能障碍为主的疾患，表现为脏高铁红细胞低增殖贫血、全血细胞减少和脾纤维化及萎缩。

其他形式的成高铁红细胞贫血，再生障碍性贫血也和遗传与获得性rntDNA突变有关。

多发性脂肪瘤其胸部有马颈圈样特征性分布，是核苷酸8344位点的mtDNA突变。

突出的肺表现是Leigh病和MERRF 重症病例的中枢换气异常。

精神障碍特别是抑郁症可伴发于mtDNA 的多发减失。

在低钾周期性瘫痪和复发性肌球蛋白尿患者也发现多发mtDNA减失。

外因也可引起mtDNA突变，例如抗病毒药齐多夫定(zidovudine)可造成肌肉mtDNA减失，而出现获得性线粒体肌病。

【诊断要点】
(一)临床特点
诊断依靠特征的临床表现、母系遗传史，并辅以相应的化验室、病理
组织学和肌肉生化酶分析或复合体测定等。

(二)辅助检查
线粒体脑肌病不同的综合征可合并的化验室检查异常(以发生多寡为序)：骨骼肌活检中RRF，血清和脑脊液中乳酸水平增高，肌电图肌性电位改变，神经传导可见轴突性和脱髓鞘胜神经病。

听力图检查示感觉神经性耳聋，基底节钙化或MRI局限性信号异常，磷一31磁共振光谱学异常，生化检查中氧化磷酸化过程缺陷及分子遗传学中mtDNA突变的证据。

临床常用的辅助化验室和影像学检查有：1．乳酸和丙酮酸(1actate&pyruvate) 动脉血和静脉血皆增高，血浆正常时脑脊液即可出现异常。

乳酸／丙酮酸比率：高(>50：1)时提示呼吸链代谢阻断，正常儿童一般较高。

休息时乳酸高多见于PEO，纯PE0罕见，提示可有疲乏症状。

运动后乳酸和丙酮酸更增高。

正常时不能排除线粒体病，例如NARP和MILS。

2．血清CK正常时可轻度增高。

增高可见于PEO和上睑下垂，肌无力。

极高见于线粒体DNA损耗。

3．肌肉活检果莫里三色染色(Gomori trichroiile stain)于s5％的病例可见RRF，多见于MELAS、MERRF、KSS和交叉型。

RRF代表肌纤维膜的异常线粒体增殖。

阴性肌肉活检不能排除线粒体病。

4．神经影像学常见的表现有：
(1)Leigh病：双侧壳核、苍白球和尾状核高信号。

(2)MELAS：后大脑半球卒中样病变，基底节钙化。

(3)KSS：中央白质弥散性改变，基底节钙化。

(三)鉴别诊断
因线粒体脑肌病临床表现的多样性，应与有相似临床表现的疾病鉴别，如进行性眼外肌麻痹者应与眼肌型进行性肌营养不良鉴别；肌病应与进行性肌营养不良、脂质累积病等鉴别；脑肌病的MERRF、MELAS与脑血管疾病、肌阵挛癫痫、脊髓共济失调等鉴别，有鉴别价值的有身材矮小、智力迟钝、乳酸性酸中毒症、RRF。

【治疗方案及原则】
本病无特效治疗。

一般予以支持和对症治疗，大剂量维生素特别是B1和B2、细胞色素C、L肉碱(L-carnitine)、辅酶Q和艾地苯醌(idebenone)均可试用。

可试用需氧训练(aerobic training)，以增加运动酎受和降低血清乳酸水平，MELAS患者可试用二氯乙酸盐(dichloroacetate)。

228 临床诊疗指南神经病学分册
经他人轻触而终止。

睡眠麻痹和入睡前幻觉皆发生在睡眠开始REM期，这丙个症状定义为辅助症状，与猝倒症和过度嗜睡一起称为发作性睡病的四联症。

5．其他症状
(1)遗忘。

(2)自动行为(automatic behavior)：系未察觉有嗜睡时的自动行为，表
现为不适当的活动和对突然的环境改变呈调节不良。

(3)上睑下垂，视物模糊和复视。

(4)夜眠中断，伴经常觉醒。

(二)发病年龄和病程
最常发生在10～20岁，高峰在14岁左右。

平均发病年龄为23．4岁或24．4岁。

猝倒发作、入睡前幻觉和睡眠麻痹，随时间的推移而频率逐渐减少。

然而，白天的过度嗜睡持续终生。

(三)合并症
由于嗜睡和猝倒能在任何情况下发生，故可造成意外事故，特别是在开车、操作危险设备时，可发生在家中，也可发生在常规职业工作中。

嗜睡的严重社会后果可导致婚姻不合，或丧失工作；青年人更可造成学习和教育困难，丧失接受高等教育的机会。

【诊断要点】
(一)多导睡眠记录图(polysomnography，PSG)
白天记录表现为睡眠潜伏期缩短，少于10分钟，以及睡眠开始REM 期有特征表现。

整夜PSG显示短于10分钟的睡眠潜伏朝和睡眠开始的REM期(sleep—onset REM periods，SOREMPs)，定义为REM在睡眠于F始后20分钟内出现。

SoREMPs常伴有入睡幻觉或睡眠麻痹。

整夜PSG表现为睡眠工期数量增加，正常睡眠相紊乱，伴频繁觉醒。

多导睡眠潜伏期试验(multiple sleep 1atency test：MSLT)能客观地测定过度嗜睡，多数患者能表明存有SOREMPs。

少于10分钟的睡眠潜伏
期，典型是低于5分钟，以及出现2个或更多的SoREMPs，见于大多数患者。

为正确地解释PSG发现，PSG记录必须按下列情况完成：
1．患者必须至少15天不服用影响睡眠的药物(特别是REM)。

2．睡眠觉醒时间表(sleepwake schedule)必须至少7天时闭的标准化。

3．夜间PSG必须在记录MSLT的前一夜完成，旨在排除有和发作性睡病类似诊断表现的其他睡眠疾病，诸如周期性肢体运动疾病和中枢性睡眠呼吸暂停综合征。

因为这些疾病也发生在发作性睡病患者，这会使得诊断发作性睡病发生困难。

(二)其他化验室检查
1．EEG常规白天EEG特征是持续嗜睡，患者可能知道或否认。

睁眼能产生弥散性alpha活动，称作“反常alpha反应”(paradoxical alpha response)
2．HLA分型(HLA typing) ①HLADR2和DQl阳性；④HLA的DQBl*0602阳性。

3．下丘脑素(hypocretin)或称(orexill-A and-B) 脑脊液中的水平下降。

(三)诊断标准
1．发作性睡病的诊断标准(表13—1)
表13-1发作性睡病的诊断标准
A．患者主诉过度嗜睡或突然肌肉无力
B．几乎是每天皆出现的反复白天打盹或瞌睡发作，持续至少3个月C．在伴随强烈的情绪激动时，双侧维持姿势的肌肉张力突然丧失(猝
倒症)
D．伴随症状：
(1)睡眠麻痹
(2)入睡前幻觉
(3)自动行为
(4)夜眠分裂成段落
E．多导睡眠记录图表明1个或更多以下项目：
(1)睡眠潜伏期少于10分钟
(2)REM睡眠潜伏期少于20分钟
(3)MSt_T显示平均睡眠潜伏期少于5分钟
(4)2个或更多的睡眠开始FREM期
F．HLA分型显示为DQBl’0602或DR2阳性
G．药物和精神疾病不能解释症状
H．其他睡眠疾病(如周期性肢体运动疾病或中枢性睡眠呼吸暂停综合征)可能并存，但不是症状的主要原因
最低诊断标准(minmaI criteria)：B加C，或A加D加E加G
严重程度的诊断标准(severity criteria)：
轻度：轻度嗜睡，或罕有猝倒(少于1次／周)
中度：中度嗜睡，或不经常猝倒(少于每天皆有)
严重：严重嗜睡，严重的猝倒发作(每天皆有)
病程的标准(duration criteria)：
急性：6个月或更少
亚急性：多于6个月，但少于12个月
慢性：12个月，或更长
2．猝倒症的诊断标准(表13—2)
表13-2猝倒症的诊断标准
(1)有能察觉和看到的肌张力丧失，除腿部肌肉受累外，其他肌组也受累
(2)猝倒发作超过每月1次
(3)猝倒发作持续时间常常或总是<10分钟
(4)猝倒发作时常常或总是神志清醒
(四)鉴别诊断
l．患者只有反复性白天打盹和瞌睡，但无猝倒者需要和过度嗜睡疾患相鉴别，包括原发性睡眠过多(idiopathic hypersomnia)、亚觉醒综合征(subwakefulness syndrome)、梗阻性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleepapnea syndrome)、周期性肢体运动病(periodic limb movement disorder)、睡眠不足综合征(insufficient sleep syndrome)、反复性睡眠过多症(recurrenthypersornnia)等。

若伴有猝倒症的发作性睡病患者表现有其他睡眠疾病，如睡眠呼吸暂停综合征或周期性肢体运动病，并不能排除发作性睡病的诊断。

2．自发性睡眠过多可借鉴无REM相关的临床表现，如猝倒、睡眠庥痹、入睡前幻觉和MSLT检查发现2个或更多REM期，初步予以
鉴别。

3．最困难的鉴别诊断是HLA-DR2阳性，在正确作MSLT检查时发现有2个或更多SOREMPs的白天嗜睡患者。

这些患者有人睡前幻觉和睡眠麻痹，虽然缺少猝倒症也常被诊断为“发作性睡病’’。

以各种名称如自发性睡眠过多(essential hypersomnia)、原发性睡眠过多、不明确的发作性睡病和不典型发作性睡病等来分类这些患者，这些患者可能是在发作性睡病的发展阶段。

4．需鉴别的其他疾病有时出现鉴别困难的有低血糖、甲状腺功能低下、癫痫、颅内占位病变、肌萎缩性肌强直、Prader-Willi综合征、慢性酒精中毒、神游状态(fugue states)、癔症和药物戒断(特别是中枢神经兴奋剂)。

这些疾病都可导致孤立的嗜睡。

5．猝倒症的鉴别需要与低血压、TIA、猝倒发作(drop attacks)、无动性癫痫发作、肌肉疾病、前庭疾病、精神或心理疾病和睡眠庥痹相鉴别。

某些对发作性睡病有所了解的患者，可能将非猝倒性肌无力误诊为猝倒症。

对三环抗抑郁药的反应可能有助于一些患者的诊断。

必须注意诈病(malingering)患者，因其试图误导医生以获得中枢神经兴奋剂，用作其他目的。

【治疗方案及原则】
1．发作性睡病系终身疾患，故需长期支持治疗。

非药物和药物治疗同样重要：非药物治疗帮助患者建立规律睡眠，推荐安排短暂的白天瞌睡等睡眠卫生措施。

在生活和工作中注意因不能克制的嗜睡发生意外事故，如避免驾驶机动车等。

2．白天嗜睡的药物处理药物治疗目的是减轻症状，以期减少其对工作和生活功能的干扰(表13—3)。

表13—3白天嗜睡的药物
药物日总量（mg）日次数
右旋苯丙胺(dexamfetamine) 10～60 2～4
盐酸甲酯(methylphenidate) 20～60 2
莫达非尼(modafinil ) 200～400 1～2
注：1．晚间常规应用神经兴奋药物是不妥当的，因其可干扰夜间睡眠，按个人的需要调节剂量和服药时间，常有帮助；
2．其他还有匹莫林(pemoline)，作用较弱，偶有肝损害；
3．国内只有盐酸哌甲酯(利太林)可利用；
4．上述传统中枢神经兴奋剂能改善白天嗜睡，但只对65％～85％的患者有效，且都具有类交感神经作用的不良反应，如头痛、易激惹、神经质、厌食、失眠、胃肠道反应、运动过多障碍和心悸等，特别是都具有高度药物依赖和成瘾倾向，故应限制其临床应用；
5．莫达非尼(rnodafinil)是最近已开发出的新肾上腺素能受体激动剂，
作为觉醒促进剂，与传统兴奋剂不同，它不改变多巴胺和去甲肾上腺素的释放，能减少白天嗜睡和睡眠发作，但对总睡眠时间、睡眠的有效性及REM睡眠等睡眠参数无不利影响，病人耐受好
3．猝倒痖的药物处理抗抑郁药物能减少猝倒的发作，因能抑制REM。