黑斑息肉病简介

黑斑息肉病

黑斑息肉病是一种少见的家族遗传性疾病，遗传方式为单基因常染色体显性遗传。男女均可发病。1949 年Jeghers 在详细观察和研究了10 例PJS 患者的临床表现胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病。由此引起了临床医生对该病的重视，1954 年此综合征被命名为Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)。

黑斑息肉病是一种少见的家族遗传性疾病，遗传方式为单基因常染色体显性遗传。男女均可发病。1896年由伦敦的一位外科医生Hutchinson首次对PJS综合征进行了报道，他发现一对孪生姐妹在口唇和口腔黏膜有咖啡色色素沉着。1921 Peutz研究了一家三代7位患者，发现所有患者有皮肤色素沉着的同时还伴有胃肠道多发性息肉。1949 年Jeghers 在详细观察和研究了10 例PJS 患者的临床表现胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病。由此引起了临床医生对该病的重视，1954 年此综合征被命名为Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)。

有关PJS 发病率，国外学者报告约为1/25 000，我们小组通过PJS 的流行病学调查发现中国人PJS发病率较低约为1/1 300 000(待发表)这可能与患者生存的地理环境有关。

口唇黑斑

PJS最显著的特征莫过于口唇黑斑。黑色素斑点在儿童时期即可出现，也有的在婴儿期就有。黑斑分布范围较广于唇，齿龈，颊黏膜，口，鼻，眼周围，在此区域内黑斑呈现点或片状; 而在面颊部为碎斑；指趾的掌面呈对称性分布；阴唇及龟头亦有黑色素沉着；有人报道PJS 患者的支气管黏膜也发现有黑斑存在。颊黏膜黑斑在PJS 患者出生后即有，表现颜色为淡褐色1-2 岁后斑点，颜色逐渐变深成为黑色斑点，此处黑斑终生不变。这些特征对于指导确诊PJS 患者具有重要的临床意义。

胃肠道多发息肉

息肉可发生在小肠、结肠和胃，以小肠最为多见。此外，在输尿管、膀胱、气管等腔系器官也可存在。随着息肉的增长，可引起肠套叠和肠梗阻，严重的还可引起肠坏死。由于十二指肠的巨大息肉或十二指肠空肠套叠，表现为原因不明的腹痛，多为阵发性绞痛，可自行消失。还可引起胆道梗阻。由于息肉的大量出血，可造成病人贫血，有时还可出现急性消化道出血，病人也可出现腹泻或便秘。粪隐血实验、全消化道钡餐、钡灌肠及气钡双重造影可发现消化道息肉所造成壁充盈缺损。在CT中，PJS肿瘤表现为取代肠袢的均一肿物。纤维内镜检查可进一步确诊。应用MR的HASTE 技术，可以精确地反映出PJS引起的肠套叠和肠扭转。常并发生殖器肿瘤，属于错构瘤。

症状特点

黑斑息肉病临床症状特点：

1具有家族遗传倾向。主要诊断依据：家族遗传病史；皮肤粘膜色素斑；胃肠道多发性息肉；息肉组织学检查属错构瘤。但其中部分患者只具有色素斑和息肉，少数仅见色素斑或仅见息肉。

2胃肠道多发性息肉：可发生于整个消化道，以空肠、回肠、直肠、结肠、十二指肠、胃多见。其次是盲肠、阑尾和食管，而胆囊、膀胱和尿道少见。

3生殖道肿瘤。

4其它恶性肿瘤：国内黑斑息肉病患者恶性肿瘤发生率与国外的情况相近。 PJS 患者最常伴发的恶性肿瘤依次为：结直肠癌、胃癌、小肠癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤等。胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌也都属于黑斑息肉病患者的易感肿瘤。目前尚不明确 PJS 患者恶性肿瘤的预后是否比相应的散发性肿瘤好。

5皮肤色素沉着：口周黑色素点，起初在嘴，眼和鼻孔。也出现在肛周，手指和脚趾。还可出现在直肠粘膜。较少在手和脚的背面和掌面。早期的研究认为色素沉着可随着年龄减退，但口周色素沉着持续存在。

过去认为PJS 息肉癌变的可能性很小，患者如不发生急腹症不需治疗。但近年来随着人们对该病认识的不断提高，发现该病息肉的癌变危险性很高而且胃肠道息肉也会导致肠套叠引起肠梗阻，所以人们认为一旦息肉诊断明确应早期干预。由于内窥镜技术的迅速发展，经内窥镜微波治疗PJS

胃肠道息肉已广泛应用临床，一次可治疗50～60枚息肉。经内窥镜微波天线可直接接触息肉表面使其凝固坏死。微波治疗多发、密集、广基或细蒂小息肉尤为适合。微波还具有抗肿瘤免疫效应。

近年来小肠镜技术的发明应用，极大的改善了PJS患者的生存质量，也丰富了该病的治疗手法，过去只有在外科手术下才能对小肠息肉进行摘除，如今在小肠镜的帮助下也可以实现，这避免了多次外科手术带来的痛苦。我们认为PJS患者应每一至三年复查和治疗一次，随着年龄的增长最好能做到每年检查一次，以便于发现新的息肉及时切除，这也是防止PJS

息肉癌变的一个重要措施。

通过红宝石激光和普通脉冲激光可治疗PJS的口唇黑斑。

1995 年有学者将PJS 基因定位于1号染色体1p31-32区域，1996 年Makie et al [8]又将PJS 定位于D6S310 和D6S311 附近。随后Tomlinsorn et al 选择了3 个候选位点，1p31-32， 6q25 ，6p11-cen ，对来自英国法国和日本3 个国家的34 个PJS 家系中100 个患者45 个家系中正常成员和42 对配偶进行了连锁分析，结果发现在1p31-32区域的Lod值几乎都是负值，但在6p11-cen区域最大的Lod 值为4.16 ，由于家系太小又与以往的研究结果不太相近，所以他们提出PJS有遗传异质性。大量研究报道PJS 易发生癌变， Hemminki et al 认为PJS 是一种肿瘤易感综合征，其错构性息肉可变成腺瘤和癌，因此PJS 疾病基因可能是一种肿瘤抑制基因，在发生肿瘤的早期阶段的组织细胞中可出现野生型的等位基因缺失，因此他们在1997 年应用比较基因组杂交(CGH)和杂合性丢失(LOH)检测的方法

将PJS疾病基因定位于19p13.3 区域。然后又有人在不同实验室通过不同方法对Hemminki 的实验结果进行了证实。 1998 年Jenne et al 和Hemminki et al 两个小组几乎同时报道成功克隆了PJS 的致病基因并将其精确定位于19号染色体短臂的13.3区带。该基因编码一种新的丝氨酸/ 苏氨酸激酶(serine/threonine kinase LKB1/STK11)LKB1/STK11，基因的cDNA 全长2 158 bp ，编码区长约1 302 bp ，由9 个外显子组成分布在23 kb的gDNA 上。 LKB1/STK11 编码的丝氨酸/ 苏氨酸激酶与非洲爪蟾胞质内丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶(XEEK1)高度同源均属于一未知信息的传导

系统，其激酶活性区在LKB1/STK11 基因的第50 位密码子到第337 位密码子之间，他是一个cAMP 依赖的蛋白激酶可通过磷酸化作用来调控细胞分化。

Hemminki et al 在对12 个PJS 家系进行连锁分析和致病基因克隆后又对12个PJS家系的患者进行了STK11基因的突变分析，结果发现11 例患者有STK11 基因突变，有4 例无义突变，3 例小片段缺失，2 例大片段缺失，1 例单碱基插入和1 例错义突变，其中有1 例患者未发现STK11 基