抗生素的药代及药效动力学特点
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MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
希舒美® 500mg, 每日一次，连服3天
50 20 10
浓度(mg/kg或mg/l)
5
2 1.0 0.5 0.2 0.1 0.05 0.01 0
扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清 MIC90
流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10(天)
化脓性链球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体
细胞、组织间液和血流之间的 动力平衡使得组织内保持高而 稳定的浓度。
高而稳定的组织浓度
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）
和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。
摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。
希舒美® 药代动力学
传统抗生素的药代动力学
吸收 血清 排泄
组织间隙 +/-
细胞
对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没 有浸润到组织细胞。
传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性
组织 扁桃体 窦组织 肺组织 中耳液 组织：血浆比率 0.24 0.16 0.31 0.15
由于传统的抗生素特征性地不 在细胞中蓄积，因此组织浓度一般
希舒美® 药代动力学
成人单剂服用500mg后 生物利用度 37%
峰浓度(Cmax)
0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24) 蛋白结合率 消除半衰期 经尿液排泄
0.4 μg/mL
2.36 μg•h/mL 7%-50% 68 h 4.5%
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.
氟喹诺酮类
浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应
PK/PD参数
AUC24/MIC
最佳参数值（break point） G-细菌 AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍）， 临床治愈率80％，细菌学治愈率82％ SP AUC24/MIC为25～32
大环内酯类
希舒美® 药代动力学
健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度
组织或 给药后 组织或体液 体液 时间 （h） 浓度(μg/g 或μg/ml) 皮肤 72－96 肺 72－6 痰液 a 2－4 痰液 b 10－12 扁桃体 c 9－18 180 扁桃体 c 19 子宫颈 d 0.4 4.0 1.0 2.9 4.5 0.9 2.8 相应的血浆 或血清浓度 （μg/ml） 0.012 0.012 0.64 0.1 0.03 0.006 0.04 组织或体液浓度与血 浆或血清浓度之比 35 ＞100 2 30 ＞100 ＞100 70
时间依赖性杀菌和弱～中等程度 持续效应
时间依赖性杀菌和强持续效应
β内酰胺类、红霉素等老一代大 环内酯类、伊曲康唑
阿奇霉素等新一代大环内酯类、 四环素类、万古霉素、氟康唑
AUC/MIC
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
肺组织
女性生殖系统组织 扁桃体组织
2.3～8.1
0百度文库27～1.48 0.26～2.0
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
-内酰胺类
T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数
T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型
无PAE时， T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注
有PAE时， T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案
氨基糖苷类
浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 8～12（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐 每日1次给药
都要比血清浓度低。以ß - 内酰胺类
为例，组织/血清浓度比率低于1.1。
Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
杀菌作用特性 浓度依赖性杀菌和强持续效应 PK/PD参数 AUC/MIC或 Cmax/MIC T＞MIC 抗菌药物 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制 霉菌素、两性霉素B
红霉素
N
OH HO CH3 O
HO
HO
OH
希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。 Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.
希舒美® 药代动力学
β内酰胺类和希舒美®的组织穿透性（组织/血清比例） 感染组织 扁桃体、鼻窦组织 肺 中耳渗液 皮肤 β内酰胺类 0.24～0.16 0.31 0.15 希舒美 ＞100 ＞100 ＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度
红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数T＞MIC 最佳参数值T＞MIC 40～50％
希舒美®等新一代大环内酯类
PK/PD参数 AUC24/MIC
最佳参数值 AUC24/MIC = 25
独特的药代，治疗的突破
希舒美®的药代动力学
分子结构
希舒美
CH3 H3C H3C HO N(CH3)2 O CH3 HO O CH3 O CH3 CH3 O CH3 OCH3 O O CH3 CH3 CH3 OH HO CH3 O O CH3 CH3 CH3 O O CH3 OH O CH3 OCH3 O CH3 CH3 CH3 N(CH3)2
希舒美® 药代动力学
单剂给予希舒美®500mg后
部 位
前列腺 扁桃体
药物衰减率h-1
0.0116 0.0091
半衰期h
60 76
女性生殖系 统
0.0104
67
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
健康志愿者，口服或静脉给予希舒美® 500mg后的血清药物浓度曲线
Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82
希舒美®药代动力学
健康志愿者口服希舒美®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg， 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程
5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供
了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多
组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。
0.6
平均药物浓度 (mg/L)
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 48 96 144 192
3-Day 5-Day
240
288
Data on file, Pfizer Inc
时间 (小时）
希舒美® 药代动力学
口服给药后，希舒美®快速吸收入血。 经小肠快速吸收 2～3小时血清浓度达峰值 年龄、抗酸药物不影响吸收
抗生素的药代及药效动力学特点
药代动力学：
血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化
药效学：
血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系
传统抗生素的药代动力学特点
时间-血浆浓度变化曲线
这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。 大部分传统抗生素在数小时内被清除。
Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
a:首次给药后2－4小时标本 b:首次给药后10－12小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度 希舒美®浓度 (mg/kg ) 前列腺组织 0.8～2.3
与食物同服不影响吸收
血清药物峰浓度0.4mg/l
500mg，口服后
多房室分布，下降缓慢
Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s
希舒美® 药代动力学
吸收后希舒美®快速分布到组织中。
希舒美®同时也弥散到细 胞外，回到组织间液和血流。 希舒美®不单单分布 在组织间液，同时也在 组织细胞内蓄积。但是 药物在细胞内不受限制。
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
希舒美® 500mg, 每日一次，连服3天
50 20 10
浓度(mg/kg或mg/l)
5
2 1.0 0.5 0.2 0.1 0.05 0.01 0
扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清 MIC90
流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10(天)
化脓性链球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体
细胞、组织间液和血流之间的 动力平衡使得组织内保持高而 稳定的浓度。
高而稳定的组织浓度
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）
和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。
摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。
希舒美® 药代动力学
传统抗生素的药代动力学
吸收 血清 排泄
组织间隙 +/-
细胞
对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没 有浸润到组织细胞。
传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性
组织 扁桃体 窦组织 肺组织 中耳液 组织：血浆比率 0.24 0.16 0.31 0.15
由于传统的抗生素特征性地不 在细胞中蓄积，因此组织浓度一般
希舒美® 药代动力学
成人单剂服用500mg后 生物利用度 37%
峰浓度(Cmax)
0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24) 蛋白结合率 消除半衰期 经尿液排泄
0.4 μg/mL
2.36 μg•h/mL 7%-50% 68 h 4.5%
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.
氟喹诺酮类
浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应
PK/PD参数
AUC24/MIC
最佳参数值（break point） G-细菌 AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍）， 临床治愈率80％，细菌学治愈率82％ SP AUC24/MIC为25～32
大环内酯类
希舒美® 药代动力学
健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度
组织或 给药后 组织或体液 体液 时间 （h） 浓度(μg/g 或μg/ml) 皮肤 72－96 肺 72－6 痰液 a 2－4 痰液 b 10－12 扁桃体 c 9－18 180 扁桃体 c 19 子宫颈 d 0.4 4.0 1.0 2.9 4.5 0.9 2.8 相应的血浆 或血清浓度 （μg/ml） 0.012 0.012 0.64 0.1 0.03 0.006 0.04 组织或体液浓度与血 浆或血清浓度之比 35 ＞100 2 30 ＞100 ＞100 70
时间依赖性杀菌和弱～中等程度 持续效应
时间依赖性杀菌和强持续效应
β内酰胺类、红霉素等老一代大 环内酯类、伊曲康唑
阿奇霉素等新一代大环内酯类、 四环素类、万古霉素、氟康唑
AUC/MIC
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
肺组织
女性生殖系统组织 扁桃体组织
2.3～8.1
0百度文库27～1.48 0.26～2.0
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
-内酰胺类
T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数
T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型
无PAE时， T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注
有PAE时， T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案
氨基糖苷类
浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 8～12（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐 每日1次给药
都要比血清浓度低。以ß - 内酰胺类
为例，组织/血清浓度比率低于1.1。
Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
杀菌作用特性 浓度依赖性杀菌和强持续效应 PK/PD参数 AUC/MIC或 Cmax/MIC T＞MIC 抗菌药物 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制 霉菌素、两性霉素B
红霉素
N
OH HO CH3 O
HO
HO
OH
希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。 Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.
希舒美® 药代动力学
β内酰胺类和希舒美®的组织穿透性（组织/血清比例） 感染组织 扁桃体、鼻窦组织 肺 中耳渗液 皮肤 β内酰胺类 0.24～0.16 0.31 0.15 希舒美 ＞100 ＞100 ＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度
红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数T＞MIC 最佳参数值T＞MIC 40～50％
希舒美®等新一代大环内酯类
PK/PD参数 AUC24/MIC
最佳参数值 AUC24/MIC = 25
独特的药代，治疗的突破
希舒美®的药代动力学
分子结构
希舒美
CH3 H3C H3C HO N(CH3)2 O CH3 HO O CH3 O CH3 CH3 O CH3 OCH3 O O CH3 CH3 CH3 OH HO CH3 O O CH3 CH3 CH3 O O CH3 OH O CH3 OCH3 O CH3 CH3 CH3 N(CH3)2
希舒美® 药代动力学
单剂给予希舒美®500mg后
部 位
前列腺 扁桃体
药物衰减率h-1
0.0116 0.0091
半衰期h
60 76
女性生殖系 统
0.0104
67
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
健康志愿者，口服或静脉给予希舒美® 500mg后的血清药物浓度曲线
Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82
希舒美®药代动力学
健康志愿者口服希舒美®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg， 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程
5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供
了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多
组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。
0.6
平均药物浓度 (mg/L)
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 48 96 144 192
3-Day 5-Day
240
288
Data on file, Pfizer Inc
时间 (小时）
希舒美® 药代动力学
口服给药后，希舒美®快速吸收入血。 经小肠快速吸收 2～3小时血清浓度达峰值 年龄、抗酸药物不影响吸收
抗生素的药代及药效动力学特点
药代动力学：
血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化
药效学：
血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系
传统抗生素的药代动力学特点
时间-血浆浓度变化曲线
这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。 大部分传统抗生素在数小时内被清除。
Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
a:首次给药后2－4小时标本 b:首次给药后10－12小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度 希舒美®浓度 (mg/kg ) 前列腺组织 0.8～2.3
与食物同服不影响吸收
血清药物峰浓度0.4mg/l
500mg，口服后
多房室分布，下降缓慢
Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s
希舒美® 药代动力学
吸收后希舒美®快速分布到组织中。
希舒美®同时也弥散到细 胞外，回到组织间液和血流。 希舒美®不单单分布 在组织间液，同时也在 组织细胞内蓄积。但是 药物在细胞内不受限制。
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.