18 一般药理学

二、研究目的
1、确定药物可能关系到人的安全性的 非期望药理作用 2、评价药物在毒理学和/或临床研究中 所观察到的药物不良反应和/或病理 生理作用 3、研究所观察到的和/或推测的药物不 良反应机制
药物的一般药理学试验项目的选择是 根据药物本身的作用部位、作用机制及用途 有关。在设计一个新药的一般药理学实验 时，应根据药物的实际情况取舍。最基本 的应该按药物的一般药理学指导原则所规 定的内容，并能反映药物的作用靶位及其 所涉及作用机制。
发展史：
1968年在德国伯林召开药理学会议，Irwin, S.教授作了一份〈全面 性检测评价〉的重要报告，《系统性定量评价小鼠行为和生理状态的 程序》。这为一般药理学研究的发展奠定了重要的基础。 1991年Haggerty, GC教授发表了名叫〈新药神经毒性检测的策略和经 验〉的文章后, 它对检测新药的神经毒性具有特别重要的指导意义。 1991年日本厚生劳动省颁布的一般药理学研究，对新药必须进行一般 药理学研究的严格规定。一般药理的研究目的是发现没有预测到的对 器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，而安全药理学的研究着眼 点则集中在发现新药的不良反应上。 1993 年 7 月中国卫生部药政局颁布的《新药（西药）临床前研究指导 原则汇编》中，首次在我国出现新药一般药理研究的指导原则。方法 较简单，未提及到药物的次要新作用和不良反应的观察，不利于对新 药一般学药理研究的全面考虑。
320(251～432) 5.21(3.3～7.4) 580
待测药一般药理学试验报告样本
摘要 根据《新药审批办法》有关规定，本实验对待测药进行一般药理学研究，结果证实待 测药 ??? mg/kg体重、 ??? mg/kg体重和??? mg/kg体重十二指肠给药后对麻醉犬的血压、 心电、呼吸没有影响； ??? mg/kg体重、 ??? mg/kg体重和??? mg/kg体重口服灌胃后对小 鼠的自由活动及一般行为未见明显影响。
18.02.4 17.71.3 17.81.0
20257
19853 20953 21366
表2
药物
溶剂 对照
麻醉犬血压、心电、呼吸的变化(X±SD)（n=6）
时间 (分)
0 . . 180 0 . . 180 0 . . 180 0 . . 180
剂量 (mg /kg)
--
收缩压 (mmHg)
3.呼吸系统
小猎兔犬（Beagle，比格犬）：原产英国，是猎犬中较小的一种。1880年引入美国，开 始大量繁殖。因其有体型小（成年体重为7～10公斤，体长为30～49公分），短毛形态和体 质均一，禀性温和，易于驯服和抓捕，亲人，对环境的适应力、抗病力较强、性成熟期 （约8～12个月）早，产仔数多等优点，被公认为是较理想的实验用家犬，已成为目前实验 研究型别中最标准的动物，此种犬多用于长期的慢性实验。在国外，它已被广泛用于生物 化学、微生物学、病理学、病毒学、药理学以及肿瘤学（如癌的病因学和癌的治疗学等） 等基础医学的研究工作中，而农药的各种安全性试验，特别是制药工业中的各种实验，使 用该犬最多。近年来，上海有的单位、北京等地已引入Beagle种犬，且饲育繁殖成功。 血容量（%体重） 5.6～8.3
心率（次/分）
心输出量（升/分） 血压不麻醉（mmHg） 血压戊巴比妥钠麻醉(mmHg)
120(100～130)
2.3 112（95～136）~56（43～66） 149（108～189）~100（75～122）
呼吸频率(次/分)
潮气量（毫升） 通气量（升/分） 耗氧量（毫米3/克活体重）
18(11～37)
材料
2.1 药品：待测药：黄色粉末，先加入少量吐温助溶，再用蒸馏水稀释，配制成所需浓 度备用。 2.2 动物：昆明种小鼠，二级， 56 只，体重 18~22g ，雌雄各半，由 ??? 提供，合格证 号??? ；beagle犬，雌雄兼用，24只，体重8~14kg，由???提供，合格证号???。 2.3 试剂：肝素钠注射液（ ???生产，批号??? ）；戊巴比妥钠（ ???生产， 批号??? ）； 生理盐水（ ???生产， 批号??? ）。 2.4 仪器：MP100型多道生理记录仪（美国BIOPAC制造）；XZ–4小鼠自由活动记数器 （中国医学科学院药物研究所制造）。
发展历史
日本厚生劳动省于1991 年颁布的一般药理学研究 指南，阐明一般药理学的研究目的是发现新药对器官 功能不能预测的作用和其他药理学作用，而安全药理 学的研究重点是发现新药的不良反应。如ICH M3 和S6 中要求的一样，安全药理学研究的目的和意义在于发现 可能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用，评 价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反应或病理 作用，探讨发生不良反应的作用机理。从而最大限度 的保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能 出现的治疗作用之外的不良反应。
心率 (次/分)
18018 17823 17514 18418 18720 18722 178 7 17210
呼吸 (次/分)
366 376 346 387 408 384 396 387
待测药
500
250
125
小
结
1 一般药理研究是指新药主要药效作用以外的广泛 药理作用的研究。 2 实验包括小鼠自主活动实验及麻醉猫或狗的心血 管呼吸系统实验。 3 实验设计中注意剂量及给药途径的确定。 4 操作中小鼠实验注意保持环境安静，大动物实验 应注意动物麻醉状态的掌握。
电、呼吸没有影响； ??? mg/kg体重、 ??? mg/kg体重和??? mg/kg体重口服灌胃后对小鼠的 自由活动及一般行为也没有明显作用。
表1
药物
小鼠自由活动数的变化(XSD)（n=14）
剂量 （mg/kg体重） 体重 （g） 自由活动数 （5分钟）
溶剂对照
待测药
-172 86 43
18.21.3
第十八章 一般药理学评价
张晓君
广州中医药大学药学院 药理学教研室 zhangxj@gzhtcm.edu.cn
一、一般药理学（安全药理学） 定义: 对药物在治疗或治疗以上剂量下，潜在的、 不期望出现的对重要生理功能的不良影响的研 究。 主要观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼 吸系统的影响。 当药物存在潜在的与人安全性有关的不良反应时， 应在泌尿系统、凝血系统、消化系统及内分泌 系统等方面进行追加和（或）补充实验。
方法
3.1 对麻醉犬血压、心电、呼吸的影响 将24只犬随机分为4组 (高剂量组、中剂量组、低剂量组和溶剂对照组 )，每组 6只，分别十 二指肠给待测药???mg/kg体重、 ???mg/kg体重和???mg/kg体重及等体积的溶剂（含有少量 吐温的蒸馏水），均为1ml/kg体重。 犬称重麻醉（戊巴比妥钠 30mg/kg 体重头腹静脉注射）。颈部手术分离气管和一侧颈总动 脉，作气管插管、动脉插管（预先充满0.1%肝素液），分别通过呼吸换能器、压力换能器 与多道生理记录仪相连，记录呼吸和血压。连接II导联心电图至多道生理记录仪，记录心电 图。腹部手术作十二指肠插管（预先充满生理盐水）用于给药。记录正常血压（收缩压、 舒张压、平均压）、心电图、心率、呼吸的频率和幅度后，十二指肠给药，分别于给药后 0 ’ 、5’、15 ’ 、30 ’ 、45 ’ 、60 ’ 、90 ’ 、120 ’ 、150 ’ 、180 ’各时间点记录上述各指标。
（三）方法学：
动物：动物常用小鼠、大鼠、猫、狗等，性别不限， 但观察循环和呼吸系统一般不宜用小鼠和兔。尽量 采用清醒动物，也可以在麻醉动物上进行。 给药途径应与临床推荐剂量相同。试验应设2-3个剂 直接观察给药后动物的一般行为表现，姿势，步态，有无 量组及相应的溶剂对照组，其中低剂量应参考临床 流涎，肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定 性定量评价，以示有无兴奋或抑制作用。 用量或前期药效学实验的半数有效量进行折算。 测定记录给药前后动物的血压、心电，观察心电图的QRS、 观察的系统指标：
…… （三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。
17、主要药效学试验资料及文献资料。
18、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激 性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 ……
3.2 小鼠自由活动测定 昆明种小鼠56只，雌雄各半，随机分为4组(高剂量组、中剂量组、低剂量组和溶剂对照组)， 每组14只，分别灌胃给待测药???mg/kg体重、 ???mg/kg体重和???mg/kg体重及等体积的溶 剂（含有少量吐温的蒸馏水），均为 0.2ml/10g 体重。给药后 1小时将小鼠放入自由活动计 数器中，记录5分钟内自由活动次数。
16647 15647 18619 17918 15543 14748 16432 1Hale Waihona Puke Baidu839
舒张压 (mmHg)
11030 10729 13120 12514 10032 9636 10331 10134
平均压 (mmHg)
12936 12435 14919 14314 11835 11340 12331 12035
1.神经精神系统进行相应整体或离体的分析性试验（如呼吸中枢抑
2.心血管系统
制试验、膈肌膈神经试验等），以确定药物对呼吸 系统的影响。
ST出现明显的兴奋或抑制现象时，应根据不同药物采用不同 、T波、心率及心律的变化。 实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。 在治疗有效剂量出现明显的血压及心电图改变，应进行相 观察给药前后呼吸的频率及幅度。 应整体或离体的分析性试验（如血流动力学、离体心脏 在治疗有效剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应 等），以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。
结果 由表1可见待测药高、中、低剂量组与溶剂对照组比较，均无显著性差异（P>0.05）。 由表2和图1~4可见待测药高、中、低剂量组及溶剂对照组，给药前后犬的收缩压、舒张压、 平均压、心电图、心率、呼吸变化未见明显改变，统计学表明无显著性差异。 结论
待测药 ???mg/kg体重、 ???mg/kg体重和???mg/kg体重十二指肠给药后对麻醉犬的血压、心