抗缪勒氏管激素苗勒管抑制物作用机制

在 IVF 控制性超排卵周期 中，使用促性腺激素释 放激素类似物达到垂体 脱敏状态后 ，血清 AMH 水平并没有下降。而使 用促性腺激素促排卵后， AMH 水平随着卵泡平均 直径的逐渐增大而逐渐 下降，而其他激素如雌 二 醇 、 孕 酮 、 INH-A 、 INH-B 均呈上升趋势。这 种趋势说明超排卵过程 中小窦卵泡数目的减少 和大卵泡数目的增加



血清AMH水平与BMI、LH和胰岛素水平并无相关 性 Piltonen等的研究第一次发现了二甲双胍还可降低 PCOS患者血清中AMH的水平，而基础卵泡数并没 有改变。AMH水平的下降与雄激素水平的下降相 关 AMH与PCOS关系的发现将有助于对PCOS发病机 理的理解并可能成为PCOS诊断及治疗效果评价的 有用指标
预测卵巢储备的指标


卵泡刺激素（FSH） 抑制素B（INHHale Waihona Puke BaiduB） 雌二醇（E2） AFC AMH



INH-B和E2是在FSH的刺激下由窦卵泡分泌 的，同时通过性腺轴的反馈抑制FSH分泌。 卵泡池的耗竭致血清INH-B和E2的下降和 FSH的升高。 这三个指标的变化是相互依赖而非独立的， 它们的变化发生的较晚。


Pigny的研究发现AMH与FSH呈负相关，FSH可能下 调AMH与AMHⅡ型受体的表达 另一方面，AMH可降低卵泡对FSH的敏感性，而 卵泡的选择过程有赖于卵泡对FSH敏感性的增加 有一种假说：AMH与FSH之间可能存在一种平衡， 作用于芳香化酶，调节卵泡的选择过程。PCOS患 者AMH合成与分泌过量，抑制了FSH诱导的芳香 化酶的活化，于是导致卵泡发育受阻
R.Fanchin et al. Human Reproduction 18:328±332, 2003
抗缪勒管激素与IVF结局


141名行ICSI术的患者基础AMH水平以25% 和75%为分割点分为3组，评估各组的卵子 形态、受精率和胚胎质量，发现组1 （<1.66 ng/ml）和组3（>4.52 ng/ml）相 对于组2（1.66-4.52 ng/ml）卵子质量较低， 而受精率及胚胎质量3组间无差异 尚不确定
AMH Secretion in the ovary: granulosa cells for the ovarian follicle
Durlinger, ALL et. Al., Reproduction(2002) 124, 601–609

AMH主要有I型和Ⅱ型两种类型的受体。它们都是穿
抗缪勒管激素与继发闭经的鉴别诊断


AMH在PCOS组显著升高 在POF组几乎测不出 功能性下丘脑性闭经 (FHA)组与对照组无差 异
总结




AMH与卵巢卵泡数密切相关，血清AMH水平可反 应卵巢始基卵泡池的大小，提示卵巢储备，并较 FSH、LH、E2、INH-B等更敏感 早卵泡期AMH水平以及促排卵过程中的AMH水平 可不同程度地预测卵巢反应性，可成为超排卵用 药及方案选择的参考标准之一 AMH与女性生殖内分泌疾病尤其是PCOS密切相关， 并有助于继发闭经的鉴别诊断 检测血清AMH水平对于生殖医学临床工作中的诊 疗过程有一定的帮助，但其应用潜能究竟有多大 还有待于进一步的研究论证


由于卵泡颗粒细胞卵泡刺激素（FSH）受体量的 不同，每个卵泡都需要一个特定的FSH浓度来刺 激它生长，这就是FSH阈值 而AMH可能是影响卵泡对FSH反应性的一个因素 窦前卵泡和小窦卵泡虽然在形态上无法区分，但 一些卵泡高表达AMH而另一些明显表达低，低表 达AMH的卵泡将被选择继续发育并排卵，这就是 因为低表达AMH的卵泡对FSH敏感性高



FSH激活颗粒细胞增生和激素的合成，诱导 颗粒细胞中的芳香化酶活性，促进E2的合 成与分泌，并诱导和维持颗粒细胞的LH受 体的表达。 而外源性AMH可抑制颗粒细胞的芳香化酶 mRNA的表达，降低LH受体的数目 AMH似乎是FSH的拮抗物，其作用刚好与 FSH相反
抗缪勒管激素与卵巢储备

卵巢储备与妇女的年龄呈线性负相关


PCOS患者分娩的女婴（2-3月）及女童（47岁）血清AMH水平显著高于正常对照 （P=0.024及0.007），她们的早期卵泡发 育已经发生了变化并与AMH有关 似乎在始基卵泡早期发育时AMH表达缺陷 导致了卵泡过多的被募集，但窦卵泡数量 的增多使AMH分泌过量又阻碍了卵泡的进 一步发育

抗缪勒管激素与卵巢反应性预测


logistic回归分析AMH、AFC、INH-B、FSH及 E2等指标对卵巢低反应的预测价值：相对 于INH-B、FSH及E2，AFC和AMH具有更好的 预测性 月经第2天血清AMH水平在发生OHSS组中 显著升高，而基础FSH及E2组间无差异

在整个自然月经周期中血清AMH水平几乎 是恒定的，与周期中几乎不变的小卵泡数 相一致。
抗缪勒氏管激素/缪勒管抑制物
Anti-Mullerian Hormone [AMH]
Mullerian Inhibiting Substance [MIS]
TGF家族成员之一
抑制素(Inhibins) 活化素(Activins) 骨形态形成蛋白(BMPs) 生长分化因子(GDFS)
Adapted from Massague´, 1998.
膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体，在缪勒氏管周围间质细 胞和两性性腺中均有表达

Ⅱ型受体已经被克隆出来，在卵巢主要表达于颗粒 细胞，并且表达量的变化与AMH相同
AMH调节卵泡发育的作用

抑制始基卵泡发育的起始 抑制卵泡对FSH的敏感性 即AMH参与了卵泡的募集和选择过程，是 卵泡发育的调节因子

AMH抑制始基卵泡发育的起始
AMH/MIS 在性分化过程中的重要作用
Sex determination: developmental processes
Testis determining factor From Y chromosome
AMH在女性性腺中的表达特点





妊娠36周的女性胎儿至绝 经期妇女的血清中均可检 测到AMH 始基卵泡中无表达 窦前卵泡和小窦卵泡（直 径≤4mm）的颗粒细胞中 高表达 4-8mm卵泡中表达量逐渐 下降 8mm以上的窦卵泡中表达 消失 闭锁卵泡中无表达

年龄=卵巢储备？ 卵巢功能的储备有赖于始基卵泡的数量



目前没有测量始基卵泡数量的直接方法， 但是生长卵泡的数量可间接的反应始基卵 泡的数量 窦卵泡的数量（antral follicles count，AFC）


在一项关于化疗和放疗后年轻女性肿瘤患者的卵 巢功能的研究中，一些患者FSH水平升高，卵巢 体积也已经缩小，但AFC无明显改变 出现这样的结果可能是由于观察者造成的偏倚， 事实上这种偏倚在临床工作中是难以避免的，另 外由于一部分患者因为盆腔慢性炎症或其它原因 致使卵巢显示不清，观察到的卵泡数量也不能反 映其真实状态
AMH与PCOS


PCOS患者血清AMH水平较正常高出2-3倍， 这与PCOS患者卵泡数量增多2-3倍密切相关。 AMH只是卵泡数增多导致的后果还是参与 了PCOS发生的病理变化呢？


取多囊卵巢及正常对照的卵巢组织，检测 始基卵泡和始基卵泡向初级卵泡转变期的 卵泡中AMH的表达，发现闭经患者多囊卵 巢组织转变期卵泡中AMH的表达显著低于 正常卵巢组织及月经正常的多囊卵巢组织 说明PCOS患者在最早期的卵泡发展过程中 存在AMH表达缺陷


Eldar-Geva等的研究显示PCO组较对照组AMH显著 升高，而高雄的PCO较正常雄激素的PCO血清AMH 更高（两组间卵泡数相似） Fallat发现在PCOS的单个卵泡液中的AMH水平也是 显著升高的，证明PCOS患者血清AMH的升高除了 与小窦卵泡数目相关外，也与每个卵泡的卵泡液 中AMH水平的升高有关，但具体机制还不明确



AMH的合成和分泌不受严格的反馈调控，而是由 其本身的基因表达所决定的 4月龄的AMH基因敲除小鼠相对于野生型，小生长 卵泡的数量多3倍，而始基卵泡的数量却明显下降。 缺乏AMH，有更多的始基卵泡的被募集了 AMH可能抑制了始基卵泡发育的起始，即抑制了 生长卵泡募集的起始。
AMH抑制卵泡对卵泡刺激素的敏感性


血清AMH在化疗放疗后卵巢功能受损的患 者中显著下降 对年轻的排卵正常的女性的研究表明，血 清AMH水平随时间的推移、年龄的增长而 降低，并且在其它一些与年龄相关的因素， 如血清FSH和INH-B水平、窦卵泡数目发生 变化之前变化，直至绝经后达到测不出的 水平



在卵巢储备下降的一系列事件中，AMH的改变是 相对最早的 在某些月经紊乱的绝经期妇女中，仍不能发现 FSH的升高，然而AMH在月经正常的妇女中也能 很好地估计卵巢储备 血清AMH水平与基础卵泡数强相关，而月经第3天 的卵泡数与AMH的相关性明显强于其与血清FSH、 INH-B以及E2的相关性