第五章 巴比妥类药物分析

CO
N C ONa + AgNO3 + Na2CO3
CO
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
R1
R1 C R2
CO
NH CO + Hg(NO3)2
4、与汞盐的反应
CO
NH R1 C R2 CO N HgNO3 CO NH CO R2 R1 C CO N HgNO3 CO N C OH
R1 C R2
CO
N C OH + NH3 + H2O
CO
N HgNO3 R1 C R2 CO N HgOH CO N C O NH4 +HNO3
+
（四）与香草醛的反应
CHO H 5 C2 C CH3(CH2)2CH CH3
（戊巴比妥）
CO
NH CO + OCH3
-H2O
CO
NH OH
H 5 C2 C CH3(CH2)2CH CH3
一、巴比妥类药物的结构剖析
巴比妥类药物结构通式
R1 R2
CO 4 C5
6
NH
3 2 1
CO
CO
NH
表5-1 常见巴比妥类药物及其结构
名称 R1 R2
巴比妥
苯巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥
C2H5
C2H5 C2H5 C2H5
C2H5
CH3 CH(CH2)2CH3 C6H5
司可巴比妥
硫喷妥钠
（C2硫取代）
COOC2H5 CH COOC2H5 ( II ) H5C2
[环 合 ] [乙 基 化 ]
COOC2H5
C2H5ຫໍສະໝຸດ Baidur
C COOC2H5 C2H5 CO C N C CO NH ONa
H2N C H2N O
,
CH3ONa
H5C2
[酸 析 ]
CO C CO
NH CO NH
HCl
特殊杂质检查

取本品1.0g，置分液漏斗中，加氢氧 化钠试液10ml溶解后，加水 5ml与乙醚 25ml，振摇1min，分取醚层，用水振摇 洗涤3次，每次5ml，取醚液经干燥滤纸滤 过，滤液置105℃恒重的蒸发皿中，蒸干， 在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得超过 3mg。
CO
NH CO OC
NH
CO C
H5 C2 CH3(CH2)2CH CH3
CO
N CH
N
CO
OCH3
OH
（五）紫外吸收光谱特征 巴比妥药物碱性溶液电离为具有共轭体系的结构 有明显紫外吸收。 1） 5，5-取代和1，5，5-取代巴比妥，酸性下 不电离，无吸收。 硫代巴比妥，酸性下有明显吸收。（两个） 2）PH=10，一级电离，240nm最大吸收 PH=13，二级电离， 5，5-取代，红移，255nm 1，5，5-取代，不变 硫代巴比妥，305nm，一个峰 利用该性质于鉴别和含量测定
（一）不饱和取代基的反应--司可巴比妥
CH 2 CH CH 2 C C3H7CH CH 3
（司可巴比妥钠）
CO
NH C ONa + I2
CO
NH
I CH 2
I CH CH 2 C C3H7CH CH 3 CO NH CO NH C ONa
（二）芳香取代基的反应--苯巴比妥
CO C H 5C2 CO NH NO2 NH CO + 2KNO3 + H2SO 4
II.
溴量法
a，原理：双键加成 b，方式：剩余滴定
III.
酸量法
a，原理：弱酸性 b，方式：在水-醇混合溶剂中滴定 非水滴定
IV.
紫外分光光度法

司可巴比妥钠含量测定方法，（溴量法） 取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中， 加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液 （0.1mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密 塞并振摇1min，在暗处放置15min后，注意微 开瓶塞，加碘化钾试液（碘化钾16.5g，加水使 溶解成100ml）10ml，立即密塞，振摇均匀后， 用硫代硫酸钠滴定液（0.1mo/L）滴定，至近 终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失， 并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1ml溴 滴定液（0.1mol/L）相当于13.01mg的 C12H18N2 NaO3。
CH2CH=CH2
C2H5
CH2CH2CH CH3 CH3 CH(CH2)2CH3 CH3 CH(CH2)2CH3
CH3
5,5-取代的巴比妥类 药物
H5C2 H5C2 H C N C O C5 C N H O 巴比妥 O
Barbital
O H5C2 C
H C N C O
C N H O 苯巴比妥
Phenylbarbital
含 量
I.
测
定
银量法
a，原理：碱性溶液中与重金属成盐 b，方法：溶于碳酸钠溶液，温度1520度，用硝酸银滴定，浑浊为终点。 一银盐易溶，二银盐难溶。 c，讨论：专属性强，但反应慢，终点 难观察。
现改用电位法指示终点
中国药典（2005版）测定异戊巴比妥 取本品约0.2g，精密称定，加甲醇 40ml使溶解，再加新鲜配制的3%无 水 碳 酸 钠 溶 液 15ml ， 照 电 位 滴 定 法 （ 附 录 VII A ） ， 用 硝 酸 银 滴 定 液 （0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴 定液（0.1mol/L）相当于22.63mg 的C11H18N2O3。 注意事项：无水碳酸钠应新配，因碳酸钠 要吸收二氧化碳，导致测定时溶液碱度 不足
戊巴比妥
O H 5C 2 C NH C C O NH O
环己烯巴比妥
1,5,5-取代的巴比妥类药物
O H 3C C
5
NH
1C
O
C O
N CH3
己琐巴比妥
硫代巴比妥类药物
O C 2H 5 C C H 3C H 2C H 2C H CH3 C O N C H N C SNa
硫喷妥钠
二、巴比妥类药物的理化特征
pH 9.4硼酸盐缓冲液 NaOH液
pH 9.4硼酸盐缓冲液 pH 9.4硼酸盐缓冲液
巴比妥类药物结构特征、性质 与分析方法的关联 **共性：母核（环状丙二酰脲）反应
1、弱酸性（二级电离）---鉴别 / 酸碱滴定 法 2、水解反应（NH3↑）---鉴别 3、重金属离子反应 银盐（白色↓）-------鉴别 / 银量法 铜盐（含硫:绿色）--- 鉴别 钴盐(紫色);汞盐(白色↓)---鉴别 4、香草醛反应（棕红色）----鉴别
240nm
9.9
255nm
13
酸溶 液
Hcl
287nm 238nm 304nm
NaO H

UV吸收峰（nm） H2SO4(0.05mol/L) pH10 5, 5-取代 --240 1, 5, 5-取代 --240 硫代巴比妥类 290、239 305、255 取代基
pH13 255 240 305
KBrO3＋5KBr＋6HCl＝3Br2＋6KCl＋3H2O
CH2 CHCH2 CO N C C H 3(C H 2)2C H CH3 CO NH O N a +B r 2 （ 定量过量）
Br CH2
Br CHCH2 CO N C ONa
反应摩尔比1∶2
C H 3(C H 2)2C H CH3
CO NH
**UV光谱特征----鉴别 / 含量测定
练 习 题
1. 巴比妥类药物具有的特性为： A. 弱碱性
B. 弱酸性
C. 易与重金属离子络合 D. 易水解
E. 具有紫外特征吸收
（苯巴比妥）
O 2N H 5C 2
CO C CO
NH CO + K2SO 4 + 2H2O NH
（三）硫元素的反应
H5C2 2 H3C(CH2)2CH C
CO
NH C SNa + Pb
2+
CO
NH
（硫喷妥钠）
H5C2 C H3C(CH2)2CH
CO
NH C S
2
Pb
PbS
CO
NH

鉴别试验小结 一般鉴别试验： **丙二酰脲类鉴别试验 1、银盐反应(白色沉淀）； 2、铜盐反应(紫色或紫色沉淀） **钠盐鉴别试验 1、焰色反应（鲜黄色） 2、与醋酸氧铀锌反应(黄色晶形沉淀）

专属鉴别试验： **熔点测定 1、苯巴比妥(ChP 2005) ：174178º C 2、司可巴比妥(ChP 2005) ：97º C **利用特殊取代基或元素的鉴别试验 1、不饱和取代基--司可巴比妥（+I2; +KMnO4） 2、芳香取代基--苯巴比妥：硝化反应；与硫酸-亚硝酸
钠反应；与甲醛-硫酸反应
R1 2 R2 C
CO
N C O
-
N + N Cu
R2 R1 C R2
CO CO
NH N
CO
NH
CO
NH
3、与银盐的反应
R1 C R2 CO NH R1 C R2 CO N Ag
Ag CO C R2 CO N Ag N C ONa + AgNO 3 R2 R1 C CO N Ag CO N CO + NaNO 3
Br2＋2KI＝2KBr＋
I2 I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6

某些巴比妥类药物紫外吸收的有关数据
溶剂 pH 9.4硼酸盐缓冲 HCl液
药物 max E1cm1% 异戊巴比妥 238 440 液 戊巴比妥 239 420 ( 0.1mol/L ) 司可巴比妥 240 330 苯巴比妥 253 320 ( 0.1mol/L ) 戊巴比妥 240 310 硫喷妥 305 930
O CH2 CH CH2 C C3H7 CH CH3
H C N C ONa C N
O
司可巴比妥钠
Secobarbital
O C2H5 CH3 CHCH2CH2 CH3 C
H C N C ONa C N
O 异戊巴比妥钠
O H 5C 2 C H 3(C H 2)2C H CH3 C NH C C O NH O
**个性：取代基反应
1、司可巴比妥（-CH2CH=CH2） 碘/溴加成反应 -------鉴别 / 溴量法 高锰酸钾反应（紫色-棕色）--鉴别 2、苯巴比妥（- C6H5） 硝化反应（黄色）------鉴别 亚硝基化反应（橙红色）---鉴别 甲醛-硫酸反应（玫瑰红色）---鉴别 3、硫喷妥钠 -C-SNa （PbS）---鉴别
第五章 巴比妥类药物 的分析
基本要求
一、掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法
间的关系；掌握巴比妥、苯巴比妥、司可巴比
妥及硫代巴比妥类药物的鉴别，巴比妥类药物 的银量法与溴量法测定的原理与方法。 二、熟悉巴比妥类药物的紫外分光光度法。 三、了解苯巴比妥的特殊杂质及其检查。





“ 巴 比 妥 ” ， 于 1864 年 由 A. Von Baeyer 合 成;1903年1月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔 制药公司开始生产和销售，商品名“佛罗那”； 1911年，拜尔公司生产出药效更佳的催眠药“苯 巴比妥”，商品名“鲁米那”（Luminal）； 1922年，正丁巴比妥（新眠那）上市，作用时间 较鲁米那短，减少催眠过度的发生； 1923年，美国Eli Lilly公司两位科学家合成出异 戊巴比妥（阿米妥Amytal）； 1929年，美国肖恩尔（Shonle）又合成出“司 可巴比妥钠”（速可眠Seconal）；
CHCONHCONH2
（三）与重金属离子的反应 1、与钴盐的反应
R 2 R2 1 C CO NH CO C R R 2 1 C R 2 CO NH CO CO N N CO NH CO Co NHC H(C H3 2 ) NHC H(C H3 2 ) CO NH 2 + ) C CO + Co + 4 (CH3 2 HNH2
3、硫元素---硫喷妥钠：PbS
苯 巴 比 妥 的 合 成 工 艺
CH 2CONH2
[水 解 ], [酯 化 ]
C2H5OH, H2SO4
CH 2COOC2H5 COOC2H5
[缩 合 ]
C
C2H5ONa ,
C
ONa
[酸 化 ], [消 除 ]
OC2H5 O C OC2H5
HCl
COOC2H5 ( I )
－
R
1
+
+ 2 (C H ) C H N H 32 3
2、与铜盐的反应
R1 C R2 CO NH CO NH CO R2
水-吡啶
R1 C
CO
N C OH
CO
部 分 离 子 化
NH
R1 C R2
CO
N C O
-
+H
+
CO
NH
2+
N 2 N + CuSO
4
Cu N
+ SO 4
2-
R1
2+
CO C
N C O Cu C O N N
（一）弱酸性
R1 C R2 CO NH CO NH CO R2 R1 C CO
+
CO
N C NH
+
OH
+H
-H
pK1=8
R1 C R2
CO
N
+
R1 C R2
CO
N
-
C C
-
O
+H
+
C CO NH
O
N
-H pK2=12
O
(二）水解反应 1.巴比妥药的水解 具有酰亚胺结构与碱共 沸产生氨气。 R1 CO-NH R1 C C O +NaOH CHCOONa R2 CO-NH R2 +2NH3+2Na2CO3 2.其钠盐的水解 R1 CO-NH R1 COONa C C-ONa H2O C H2O R2 CO-N R2 CONHCONH2