MSI意义与大肠癌诊断、治疗及其预后的相关研究(强烈推荐)
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■ 具有dMMR/MSI-H表型的CRC虽然往往分化较差,但通常预后较好, 被归为低级别腺癌.
■ 一项纳入32项研究,7642例II期CRC患者的荟萃分析结果显示, 与 MSS患者相比,MSI-H患者 (n=1277) 死亡风险比 (Hazard Ratio,HR) 0.65(95%CI0.59-0.71),死亡风险降低35%
上尿道、脑,、皮肤等) 患肿瘤, ■ 患癌风险显著高于正常人群. ■ 约占所有结直肠癌患者的2-4%,最常见的遗传性结直肠癌综合征
■ 病因： ■ MMR家族MLHI,MSH2,MSH6或PMS2基因的杂合性致病性胚系突变导致. ■ EPCAM 基因杂合性胚系(部分)缺失导致MSH2启动子高度甲基化,引起
■ 对所有结 直肠癌患者直接进行基于 NGS panel 高通量检测的肿瘤 易感基因胚系突变包括林奇综合征的普遍筛查
2
MSI是II期结直肠癌的 预后因子
■ II期CRC患者在根治术后长期预后往往较好,真正能从辅助化疗获得 额外生存获益的II期CRC患者不足5%
■ 高危II期CRC需要化疗,定义为具有以下任意一项高危因素:T4,组织 学分化差(3/4级,不包括MSI-H者),淋巴结切除数目不足12枚,肿瘤合 并肠梗阻或穿孔、手术切缘阳性或可疑阳性,脉管侵犯,神经束受侵。
■ 是一种遍布于人类基因组的串联重复序列，在 DNA 复制过程中具有 高突变性。
■ DNA错配修复 (mismatch repair,MMR) 功能出现异常时, 微卫星出 现的复制错误得不到纠正并不断累积, 使得微卫星序列长度或碱基组 成发生改变, 称为微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI),
■ 一项荟萃分析显示, dMMR/MSI-H 的II/III 期 CRC 患者不能从 5-FU 单药辅助化疗获益,且II期dMMR/MSI-H患者接受5-FU单药辅助化疗 反而导致生存缩短(HR,2.95;95%CI 1.02-8.54
■ 对于具有dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者,给予5-FU单药辅助化疗 非但不能带来生存获益,反而对患者长期生存产生不利影响.
■ 公认dMMR/MSI-H是II期CRC的独立良好预后因子,对于具有 dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者,3/4级分化(低分化)不被认为是 高危因素
3
MSI是II期结直肠癌辅助化疗的 预测因子
■ 一项基于多个三期临床研究入组患者数据的回顾性分析 (n=570) 表明, MSI-H是II/III期CRC患者接受以 5-FU 为基础的辅助化疗无效的预测 因子].
结直肠癌和晚期转移性结直肠癌的MSI-H发生率分别约为15% 和4~5%
当前微卫星不稳定检测的意义
Current status of MSI
■ 1.MSI检测作为林奇综合征初筛手段 ■ 2.MSI是II期结直肠癌的预后因子 ■ 3. MSI是II期结直肠癌辅助化疗的预测因子 ■ 4. MSI是晚期实体瘤免疫治疗的疗效预测因子
因子
来自百度文库
■ 具有MSI-H表型的肿瘤基因组可积累大量突变,
■ 产生相关新抗原导致免疫微环境改变,
■ 伴免疫检查点蛋白(如PD-1/PD-L1)大量表达,
■ 故对于免疫检查点抑制剂(如抗PD-1/PD-L1抗体)治疗常具有显著疗效.
■ 早在2016年,ESMO转移性结直肠癌共识指南已提出,MSI检测对mCRC患 者免疫检查点抑制剂治具有强预测价值(II,B).
■ <遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识 (2018)>
对于有条件的医疗单位,可推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织 的 4 个 MMR 蛋白兔疫组织化学 (IHC) 或MSI 检测来进行林奇综合征 的初筛.
对于经初筛确定的 dMMR/MSI-H 患者, 再考虑林奇综合征相关 基因的胚系突变检测, 以明确诊断。
1
MSI检测作为林奇综合征 初筛手段
■ 林奇综合征2010年之前又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌 (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) .
■ 常染色体显性遗传性肿瘤综合征, ■ 可引起结直肠及其他部位(包括子宫、卵巢、胃,小肠,胰腺,肝胆系统,
MSH2 基因表达沉默,亦可导致
■ 林奇综合征患者往往具有错配修复蛋白缺陷(deficient mismatch repair, dMMR) 和/或 MSI-H表型
■ 故 MSI检测可作为林奇综合征的分子初筛手段.
■ <中国临床肿瘤学会(CSCO) 结直肠癌诊疗指南 2018 版>
III 类推荐所有结直肠癌患者进行林奇综合征筛检,即MMR IHC和/ 或MSI检测。
■ II期CRC患者根治术后是否应接受辅助化疗, 需要综合考虑临床-病理高 危因素以及MSI状态.
■ 国内外权威指南均明确提出,dMMR/MSI-H的I1期CRC患者预后较好, 不应给予氟尿嘧啶类单药辅助治疗[CSCO结直肠癌诊疗指南 (2018);NCCN指南].
4
MSI是晚期实体瘤免 疫治疗的疗效预测
微卫星不稳定状态与大肠癌诊 断、治疗及其预后的相关研究
Overview
■ 微卫星(Microsatellite,MS)是指细胞基因组中以少数几个核苷酸(多为 1~6个)为单位多次串联重复的DNA序列,
■ 又称短串联重复 (short tandem repeat,STR)
■ 约占真核基因组的 3%-5%
■ 又称复制错误 (Replication Error,RER);
■ 同时导致基因组的高突变表型。
This is an era of MSI
■ 1993年在结直肠癌中被首次发现 ■ MSI根据程度可以被分成3类: ■ 微卫星高度不稳定性(MSI-H,MSI-high), ■ 微卫星低度不稳定性 (MSI-L,MSI-low)、 ■ 微卫星稳定(MSS）. ■ MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异 ■ MSI-H发生率较高的癌种包括子宫内膜癌 (20~30%), ■ 结肠直肠癌 (12~15%) 及胃癌(15~20%) 等. ■ MSI-H的发生率在不同分期的癌症中也存在较大差异, 如早期
■ 一项纳入32项研究,7642例II期CRC患者的荟萃分析结果显示, 与 MSS患者相比,MSI-H患者 (n=1277) 死亡风险比 (Hazard Ratio,HR) 0.65(95%CI0.59-0.71),死亡风险降低35%
上尿道、脑,、皮肤等) 患肿瘤, ■ 患癌风险显著高于正常人群. ■ 约占所有结直肠癌患者的2-4%,最常见的遗传性结直肠癌综合征
■ 病因： ■ MMR家族MLHI,MSH2,MSH6或PMS2基因的杂合性致病性胚系突变导致. ■ EPCAM 基因杂合性胚系(部分)缺失导致MSH2启动子高度甲基化,引起
■ 对所有结 直肠癌患者直接进行基于 NGS panel 高通量检测的肿瘤 易感基因胚系突变包括林奇综合征的普遍筛查
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MSI是II期结直肠癌的 预后因子
■ II期CRC患者在根治术后长期预后往往较好,真正能从辅助化疗获得 额外生存获益的II期CRC患者不足5%
■ 高危II期CRC需要化疗,定义为具有以下任意一项高危因素:T4,组织 学分化差(3/4级,不包括MSI-H者),淋巴结切除数目不足12枚,肿瘤合 并肠梗阻或穿孔、手术切缘阳性或可疑阳性,脉管侵犯,神经束受侵。
■ 是一种遍布于人类基因组的串联重复序列，在 DNA 复制过程中具有 高突变性。
■ DNA错配修复 (mismatch repair,MMR) 功能出现异常时, 微卫星出 现的复制错误得不到纠正并不断累积, 使得微卫星序列长度或碱基组 成发生改变, 称为微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI),
■ 一项荟萃分析显示, dMMR/MSI-H 的II/III 期 CRC 患者不能从 5-FU 单药辅助化疗获益,且II期dMMR/MSI-H患者接受5-FU单药辅助化疗 反而导致生存缩短(HR,2.95;95%CI 1.02-8.54
■ 对于具有dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者,给予5-FU单药辅助化疗 非但不能带来生存获益,反而对患者长期生存产生不利影响.
■ 公认dMMR/MSI-H是II期CRC的独立良好预后因子,对于具有 dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者,3/4级分化(低分化)不被认为是 高危因素
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MSI是II期结直肠癌辅助化疗的 预测因子
■ 一项基于多个三期临床研究入组患者数据的回顾性分析 (n=570) 表明, MSI-H是II/III期CRC患者接受以 5-FU 为基础的辅助化疗无效的预测 因子].
结直肠癌和晚期转移性结直肠癌的MSI-H发生率分别约为15% 和4~5%
当前微卫星不稳定检测的意义
Current status of MSI
■ 1.MSI检测作为林奇综合征初筛手段 ■ 2.MSI是II期结直肠癌的预后因子 ■ 3. MSI是II期结直肠癌辅助化疗的预测因子 ■ 4. MSI是晚期实体瘤免疫治疗的疗效预测因子
因子
来自百度文库
■ 具有MSI-H表型的肿瘤基因组可积累大量突变,
■ 产生相关新抗原导致免疫微环境改变,
■ 伴免疫检查点蛋白(如PD-1/PD-L1)大量表达,
■ 故对于免疫检查点抑制剂(如抗PD-1/PD-L1抗体)治疗常具有显著疗效.
■ 早在2016年,ESMO转移性结直肠癌共识指南已提出,MSI检测对mCRC患 者免疫检查点抑制剂治具有强预测价值(II,B).
■ <遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识 (2018)>
对于有条件的医疗单位,可推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织 的 4 个 MMR 蛋白兔疫组织化学 (IHC) 或MSI 检测来进行林奇综合征 的初筛.
对于经初筛确定的 dMMR/MSI-H 患者, 再考虑林奇综合征相关 基因的胚系突变检测, 以明确诊断。
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MSI检测作为林奇综合征 初筛手段
■ 林奇综合征2010年之前又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌 (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) .
■ 常染色体显性遗传性肿瘤综合征, ■ 可引起结直肠及其他部位(包括子宫、卵巢、胃,小肠,胰腺,肝胆系统,
MSH2 基因表达沉默,亦可导致
■ 林奇综合征患者往往具有错配修复蛋白缺陷(deficient mismatch repair, dMMR) 和/或 MSI-H表型
■ 故 MSI检测可作为林奇综合征的分子初筛手段.
■ <中国临床肿瘤学会(CSCO) 结直肠癌诊疗指南 2018 版>
III 类推荐所有结直肠癌患者进行林奇综合征筛检,即MMR IHC和/ 或MSI检测。
■ II期CRC患者根治术后是否应接受辅助化疗, 需要综合考虑临床-病理高 危因素以及MSI状态.
■ 国内外权威指南均明确提出,dMMR/MSI-H的I1期CRC患者预后较好, 不应给予氟尿嘧啶类单药辅助治疗[CSCO结直肠癌诊疗指南 (2018);NCCN指南].
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MSI是晚期实体瘤免 疫治疗的疗效预测
微卫星不稳定状态与大肠癌诊 断、治疗及其预后的相关研究
Overview
■ 微卫星(Microsatellite,MS)是指细胞基因组中以少数几个核苷酸(多为 1~6个)为单位多次串联重复的DNA序列,
■ 又称短串联重复 (short tandem repeat,STR)
■ 约占真核基因组的 3%-5%
■ 又称复制错误 (Replication Error,RER);
■ 同时导致基因组的高突变表型。
This is an era of MSI
■ 1993年在结直肠癌中被首次发现 ■ MSI根据程度可以被分成3类: ■ 微卫星高度不稳定性(MSI-H,MSI-high), ■ 微卫星低度不稳定性 (MSI-L,MSI-low)、 ■ 微卫星稳定(MSS）. ■ MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异 ■ MSI-H发生率较高的癌种包括子宫内膜癌 (20~30%), ■ 结肠直肠癌 (12~15%) 及胃癌(15~20%) 等. ■ MSI-H的发生率在不同分期的癌症中也存在较大差异, 如早期