中国汉族人群华法林药物基因组学剂量公式比较
第八章分子生物学常用技术的原理及其应用及人类基因组学
第八章分子生物学常用技术的原理及其应用及人类基因组学 测试题 一、名词解释 1．分子杂交 2．Southernblotting 3．Northernblotting 4．Westernblotting 5．dotblotting 6．DNA芯片技术 7．PCR 8．功能性克隆 9．转基因技术 二、填空题 1．Southernblotting用于研究、Northernblotting用于研究，Westernblotting用于研究。 2．PCR的基本反应步骤包括、和三步。 3.在PCR反应体系中，除了DNA模板外，还需加入、、和。 4．Sange法测序的基本步骤包括、、和。 5．目前克隆致病相关基因的主要策略有、、。 6．血友病第Ⅷ因子基因的首次克隆成功所采用的克隆策略是，而DMD致病基因的克隆所采用的克隆策略是。 三、选择题 A型题 1.经电泳分离后将RNA转移到硝酸纤维素(NC)膜上的技术是： A．SouthernblottingB．Northernblotting
C．WesternblottingD．dotblotting E．insituhybridization 2.不经电泳分离直接将样品点在NC膜上的技术是 A．SouthernblottingB．Northernblotting C．WesternblottingD．Dotblotting E．insituhybridization 3.经电泳分离后将蛋白质转移到NC膜上的技术是 A．SouthernblottingB.Northernblotting C．WesternblottingD．dotblotting E．insituhybridization 4.经电泳后将DNA转移至NC膜上的技术是A．SouthernblottingB．Northernblotting C．WesternblottingD．Easternblotting E．insituhybridization 5.PCR的特点不包括 A．时间短，只需数小时B．扩增产物量大 C.只需微量模板D．用途非常广泛 E.底物必须标记 6．用于PCR的DNA聚合酶必须 A．耐热B．耐高压C.耐酸D．耐碱E.耐低温7．PCR反应过程中，模板DNA变性所需温度一般是A．95?CB．85?CC．75?CD．65?CE．55?C 8．PCR反应过程中，退火温度一般是 A．72?CB．85?CC．75?CD．65?CE．55?C 9.PCR反应过程中，引物延伸所需温度一般是A．95?CB.82?CC．72?CD．62?CE．55?C
专业进展——药物基因组学
专业进展——药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。 人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向： 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展） 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 内容： 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展） 例： 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。 例：
生物信息学试题整理
UTR的含义是（B ） A.编码区 B. 非编码区 C. motif的含义是（D ）。 A.基序 B. 跨叠克隆群 C. algorithm 的含义是（B ）。 A.登录号 B. 算法 C. RGR^ （D ）。 A.在线人类孟德尔遗传数据 D.水稻基因组计划 下列Fasta格式正确的是（B） 低复杂度区域 D. 幵放阅读框 碱基对 D. 结构域 比对 D. 类推 B. 国家核酸数据库 C. 人类基因组计划 A. seql: agcggatccagacgctgcgtttgctggctttgatgaaaactctaactaaacactccctta B. >seq1 agcggatccagacgctgcgtttgctggctttgatgaaaactctaactaaacactccctta C. seq1:agcggatccagacgctgcgtttgctggctttgatgaaaactctaactaaacactccctta D. >seq1agcggatccagacgctgcgtttgctggctttgatgaaaactctaactaaacactccctta 如果我们试图做蛋白质亚细胞定位分析，应使用（D） A. NDB 数据库 B. PDB 数据库 C. GenBank 数据库 D. SWISS-PROT 数
据库 Bioinformatics 的含义是（A ）。 A. 生物信息学 B. 基因组学 C. 蛋白质组学 D. 表观遗传学 Gen Bank中分类码PLN表示是（D ）。 A.哺乳类序列 B. 细菌序列 C.噬菌体序列 D. 植物、真菌和藻类序列 ortholog 的含义是（A）0 A.直系同源 B.旁系同源 C.直接进化 D.间接进化 从cDNA文库中获得的短序列是（D ）o A. STS B. UTR C. CDS D. EST con tig的含义是（B ）o A.基序 B. 跨叠克隆群 C. 碱基对 D. 结构域 TAIR （AtDB）数据库是（C）o A.线虫基因组 B. 果蝇基因组 C. 拟南芥数据库 D. 大肠杆菌基因组ORF的含义是（D ）o A.调控区 B. 非编码区 C.低复杂度区域 D. 幵放阅读框
药物基因组学检测工作
药物基因组学检测工作 药物基因组学 (pharmaeogenomies)又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支，它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应的影响，从而指导临床合理用药的一门新学科。目前，很多高血压或糖尿病等常见病、多发病的患者在接受治疗时，同样的疾病使用同样剂量的同一药物，在疗效和不良反应方面存在显著差异，其原因是多方面的，其中患者间基因的个体差异因素起着相当重要的作用，正是这种差异直接导致患者对药物敏感性不同。因而根据患者遗传背景，检测出患者的基因个体差异，选取正确的药物并确定正确的给药剂量，正是药物基因组学服务的目的。美国FDA于2007年首次批准了华法林的基因组学检测方法，用于判断其用量及敏感性。截至2011年，美国已有70余种药物说明书上注明要求根据药物基因组学信息，制订个体化用药方案。结合国内外基因组检测较为成熟的经验和我院的实际情况，我院临床药学科与检验科现已开展质子泵抑制剂、氯吡格雷、华法林等相关药物基因组学检测工作。 1.药物基因组学研究内容 药物基因组学主要是利用已知的基因组学理论，来研究人体遗传因素对药物反应的影响，其主要内容包括：药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等基因多态性。它以药物效应和安全性为目标，主要研究药物效应的个体性差异，并针对不同个体的基因型进行个性化针对治疗。 2.药物相关基因检测的适合人群 通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者(如心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物) ;有过严重药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人;同时接受多种药物治疗的患者;经常接触有毒物质的患者;使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者;某些特殊人群：儿童和老年人等人群，适合作药物相关基因检测。 3.药物基因组学检测方法 根据检测对象的不同，药物基因组学对用药指导的检测可以分为三类：即药物代谢酶基因检测、药物转运体基因检测、药物靶点基因检测。我院药物基因组学检测主要通过药物代谢酶基因检测从而制订个体化用药方案。 药物代谢酶的种类很多，包括氧化、还原或水解I相酶和负责结合反应的II相酶。I相酶中的细胞色素P 450酶系 (CYP450 )参与了临床上90 %以上的药物代谢，不同的P450家族成员对药物代谢有不同的影响。如果药物代谢的药酶发生变异，则可引发血药浓度的显著变化从而改变了药物的药动学与药效学。 已知参与药物代谢的药酶众多，因基因多态性的编码影响，将其分为 4 种：正常代谢型( extensivemetabolizer，EM) 、慢代谢型( poor metaboliser，PM) 、中间
基因组学重点整理
生物五界：动物、植物、真菌、原生生物和原核生物；生物三界：真细菌、古细菌、真核生物 具有催化活性的RNA分子称为核酶（ribozyme）核酶催化的生化反应有：自我剪接、催化切断其它RNA、合成多肽键、催化核苷酸的合成 新基因的产生：基因与基因组加倍1）整个基因组加倍；2）单条或部分染色体加倍；3）单个或成群基因加倍。DNA水平转移：原核生物中的DNA水平转移可通过接合转移，噬菌体转染，外源DNA的摄取等不同途径发生，水平转移的基因大多为非必须基因。动物中由于种间隔离不易进行种间杂交，但其主要来源于真核细胞与原核细胞的内共生。动物种间基因转移主要集中在逆转录病毒及其转座成分。 外显子洗牌与蛋白质创新：产生全新功能蛋白质的方式有二种：功能域加倍，功能域或外显子洗牌 基因冗余：一条染色体上出现一个基因的很多复份(复本）当人们分离到某一新基因时，为了鉴定其生物学功能，常常使其失活，然后观察它们对表型的影响。许多场合，由于第二个重复的功能基因可取代失活的基因而使突变型表型保持正常。这意味着，基因组中有冗余基因存在。看家基因很少重复，它们之间必需保持剂量平衡，因此重复的拷贝很快被淘汰。与个体发育调控相关的基因表达为转录因子，具有多功能域的结构。这类基因重复拷贝变异可使其获得不同的表达控制模式，促使细胞的分化与多样性的产生，并导致复杂形态的建成，具有许多冗余基因。 非编码序列扩张方式：滑序复制、转座因子 模式生物海胆、果蝇、斑马鱼、线虫、蟾蜍、小鼠、酵母、水稻、拟南芥等。模式生物基因组中G+C%含量高, 同时CpG 岛的比例也高。进化程度越高, G+C 含量和CpG 岛的比例就比较低 如果基因之间不存在重叠顺序，也无基因内基因（gene-within-gene），那么ORF阅读出现差错的可能只会发生在非编码区。细菌基因组中缺少内含子，非编码序列仅占11%, 对阅读框的排查干扰较少。细菌基因组的ORF阅读相对比较简单，错误的机率较少。高等真核生物DNA的ORF阅读比较复杂：基因间存在大量非编码序列（人类占70%）；绝大多数基因内含有非编码的内含子。高等真核生物多数外显子的长度少于100个密码子 内含子和外显子序列上的差异：内含子的碱基代换很少受自然选择的压力，保留了较多突变。由于碱基突变趋势大多为C-T,故A/T的含量内含子高于外显子。由于终止密码子为TAA\TAG\TGA，如果以内含子作为编码序列，3种读码框有很高比例的终止密码子。 基因注释程序编写的依据：1）信号指令，包括起始密码子，终止密码子，终止信号，剪接受体位和供体位，多聚嘧啶序列，分支点保守序列2）内容指令，密码子偏好，内含子和外显子长短 基因功能的检测：基因失活、基因过表达、RNAi干涉 双链DNA的测序可从一端开始，亦可从两端进行，前者称单向测序，后者称双向测序。 要获得大于50 kb的DNA限制性片段必需采用稀有切点限制酶。 酵母人工染色体（YAC）1）着丝粒在细胞分裂时负责染色体均等分配。2）端粒位于染色体端部的特异DNA序列，保持人工染色体的稳定性3）自主复制起始点（ARS）在细胞中启动染色体的复制 合格的STS要满足2个条件：它应是一段序列已知的片段，可据此设计PCR反应来检测不同的DNA片段中是否存在这一顺序；STS必需在染色体上有独一无二的位置。如果某一STS在基因组中多个位点出现，那么由此得出的作图数据将是含混不清的。 遗传图绘制主要依据由孟德尔描述的遗传学原理，第一条定律为等位基因随机分离，第二条定律为非等位基因自由组合，显隐性规律/不完全显性、共显性、连锁 衡量遗传图谱的水平覆盖程度饱和程度 基因类型：transcribed, translatable gene (蛋白基因) ；transcribed but non-translatable gene ( RNA基因)Non- transcribed, non-translatablegene ( promoter, operator ) rRNA基因，tRNA基因, scRNA基因, snRNA基因, snoRNA基因, microRNA基因 基因组(genome)：生物所具有的携带遗传信息的遗传物质总和。 基因组学（genomic）：用于概括涉及基因作图、测序和整个基因功能分析的遗传学分支。 染色体组（chromosome set）：不同真核生物核基因组均由一定数目的染色体组成，单倍体细胞所含有的全套染色体。 比较基因组学（comparative genomics）：比较基因组学是基因组学与生物信息学的一个重要分支。通过模式生物基因组与人类基因组之间的比较与鉴别，为分离重要的候选基因，预测新的基因功能，研究生物进化提供依据。（目标）
【CN110010252A】华法林给药剂量预测方法及装置【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910255994.4 (22)申请日 2019.04.01 (71)申请人 上海交通大学医学院附属新华医院 地址 200092 上海市杨浦区控江路1665号 申请人 北京诺道认知医学科技有限公司 (72)发明人 刘艳 张健 徐阿晶 李平 刘昕竹 王则远 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王庆龙 周永君 (51)Int.Cl. G16H 70/40(2018.01) G06N 3/08(2006.01) (54)发明名称 华法林给药剂量预测方法及装置 (57)摘要 本发明实施例提供一种华法林给药剂量预 测方法及装置，所述方法包括：获取待预测的患 者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、 合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果；对 所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、 药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息 和INR检验结果进行标准化和缺失值处理；将经 过标准化和缺失值处理的所述待预测的患者基 本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并 用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到 华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂 量预测结果。本发明实施例可以用于进行华法林 个体化给药剂量预测，计算速度较快，预测结果 准确合理。权利要求书3页 说明书9页 附图2页CN 110010252 A 2019.07.12 C N 110010252 A
权 利 要 求 书1/3页CN 110010252 A 1.一种华法林给药剂量预测方法，其特征在于，包括： 获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果； 对所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行标准化处理和缺失值处理； 将经过标准化处理和缺失值处理的所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂量预测结果； 其中，所述华法林给药剂量预测模型是根据华法林给药日剂量样本以及与所述华法林给药日剂量样本相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行训练后获得的。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果的步骤之前，还包括： 基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库，所述华法林给药剂量样本数据库中的每个样本包括华法林给药日剂量以及与所述华法林给药日剂量相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果； 对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库； 根据所述经过预处理的华法林给药剂量样本数据库，利用深度神经网络回归算法进行监督学习，构建华法林给药剂量预测模型。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为： 获取大量患者用药医嘱信息，从所获取的患者用药医嘱信息中筛选出医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息； 将所述医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息按时间排序，将第一次使用华法林到3天后INR第一次检测结果在1.5～2.5之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林初始给药日剂量，并获取与所述华法林初始给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建初始给药剂量数据库； 将第一次使用华法林3天后INR第一次检查结果不在2-3范围内，从调整华法林给药剂量开始，到INR第一次检测结果在2-3之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林调整给药日剂量，并获取与所述华法林调整给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建调整给药剂量数据库。 4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为：对所述华法林给药剂量样本数据库中的样本逐一进行如下标准化处理：将所述华法林给药剂量样本数据库中的数值型数据转换为int型或float型，并对转换后的数据进行归一化处理；将所述华法林给药剂量样本数据库中的多分类数据通过独热编码转换为二分类数据； 2
药物基因组学相关大数据库
药物基因组学数据库 1、Drugbank .drugbank.ca/ 2、dgidb https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/ 3、pharmGKB https://https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/ 4、cancercommon cancercommon./ 5、ChEMBL https://https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/chembldb/ 6、mycancergenome https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/ 7、TTD https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,.sg/group/cjttd/ 8、guidetopharmcology https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/ 9、clearityfoundation https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/ 10、CIViC https://https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/#/home 11、DoCM https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预
有关药物基因组学的看法
有关药物基因组学的看法 药物基因组学是以药物效应和安全性为主要目标 ,研究药物体内过程差异 的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应 ,从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。药物基因组学的创立,为研究高效、特效药物开辟了新的途径,为患者或特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法。随着1997法国成立了世界第一家独特基因与制药公司和2003 完成了人类历史上每个人的基因都是来自于父母，除了少部分的变异，大部分是一成不变的，由于很多人都会存在某些地方的基因缺陷，所以患上某些疾病的几率会比正常人大很多。而药物基因组学就是针对某个人或某类人专门设计出的药物，从而治疗这些人得上的特有的疾病。王老师曾在课堂上说过有关于东亚人种和欧美人种对于消化牛奶上的区别，并认为东亚人缺少充分消化牛奶的基因，并且以自身举例说喝了牛奶以后特别不舒服。我认为这就是关于基因组差异的一个具体体现。第一个人类基因组序列的测定和图谱的绘制。药物基因组学也走上了快速发展之路。 下面，我想说两点，一是药物基因组学其他科学的关系。二是药物基因组学和新药开发的关系。 一、药物基因组学其他科学的关系 药物基因组学与药物遗传学。药物基因组学虽然起源于药物遗传学,但两者在诸多方面有所不同,要表现在:1研究范畴:尽管两者都是研究基因的遗传学变异与药物反应关系的学科, 但药物遗传学主要集中于研究单基因变异, 特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。而药物基因组学除了覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节。2应用领域:一般来说,药物基因组学可应用于从药物发现、开发到临床应用的各个领域,较药物遗传学更广。 药物基因组学与基因组学相关学科。人类基因组学研究包括系统地测定和鉴别所有人类基因及基因产品,分析人类基因遗传学变异及不同基因在不同健康或疾病状态下的表达等。药物基因组学利用基因组学研究技术和方法,研究具有不同基因特征人群对药物治疗的反应,它是基因组学在药物开发和药物治疗学领域
基因组考研试题及答案解析(华东师范大学)
第一章基因组学 1、学习基因组学所面临的挑战和意义? 全面鉴定人类基因组所编码的结构和功能成分；发展对人类基因组的可遗传变异的详细理解；发展基于基因组学的方法来预测疾病的敏感性和药物反应，疾病的早期检验，以及疾病的分子分类；应用新的基因和代谢通路的知识开发有效的、新的疾病治疗方法发展；理解物种间的进化变异及其机制；关键农作物基因的克隆和功能验证；基于基因组的工具来提高农作物产量，解决世界粮食危机及全球温饱问题。 2、DNA作为遗传物质的优点？ 信息量大，集成度高；碱基互补配对，保证精确复制；核糖2’碳位脱氧，在水溶液中稳定 性好；以T取代U，没有C脱氨变U的危险。 3、证明DNA双螺旋的证据？ 各种生物物理证据；X射线衍射图谱；碱基比例；模型构建。 4、DNA、RNA的两个重要化学差异有哪些？ 碱基组成；链数。 5、原核、真核生物基因组的不同点？ 原核生物：基因组为环状双链DNA分子；只有一个复制起始点；具有操纵子结构：指数个功能上相关的基因串联在一起,连同上游的调控区和下游的转录终止信号构成基因的表达单位：一般无重叠基因；基因是连续的,无内含子；编码区在基因组中的比例；基因组中重复 序列很少；具有编码同工酶的基因(isogene)：同工酶是指具有相同催化功能而化学结构不 同的酶,它受一个或几个基因座等位基因；分子中有多功能识别区域复制、转录起始区复制、转录终止区 真核生物：体细胞: 两套基因组（二倍体细胞）性细胞: 一套基因组（单倍体细胞）；基因组结构复杂,数目庞大, 多个复制起始点；mRNA为单顺反子：真核基因转录产物为单顺反子，即一种基因编码一种多肽链或RNA链，每个基因转录有各自的调节元件；含大量重复 序列；非编码序列占90%以上；基因间有间隔区(spacer DNA),基因为断裂基因(split gene) 即内含子,外显子；功能相关的基因串联在一起形成基因家族 7、真核生物染色体三大要素及功能？ 着丝粒：控制细胞分裂时染色体的取向和移动；端粒：防止染色体末端粘连，保证DNA长度稳定；复制原点：起始DNA复制。 8、染色体末端的端粒为什么很重要？ 维持染色体结构的完整性，防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融和；防止染色体结构基因在复制时丢失，解决了末端复制的难题。 9、人类基因组中存在哪些类型的重复DNA? 串联重复基因： 6、简述DNA组成基因的两个重要实验？ 第二章基因组的复制 1、在Meselson-Stahl的实验前，我们不知道DNA复制是“弥散型”“半保留型”或“全保留型”，描述经几种不同方式复制，子代分子DNA中DNA的区别？ 2、什么是半不连续复制模型？ 前导链（leading strand）：以5’-3’方向连续合成的DNA 链 滞后链（lagging strand）：总体上沿着3’到5’方向延伸，但以小片段形式(5￠-3￠)不连续合成，最后共价连接起来 3、为什么需要RNA引物来引发DNA复制呢？ （1）RNA引物可以提供3’-OH末端作合成新DNA链起点。
心血管药物个体化用药指导的基因检测及临床意义
心血管药物个体化用药指导的基因检测及临床意义 导读 心血管系统疾病主要包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等，是严重威胁人类健康和导致死亡的重要原因。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异。随着药物基因组学研究的深入，开展与药物疗效相关的基因多态性检测，可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。 心血管系统疾病主要包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等，是 严重威胁人类健康和导致死亡的重要原因。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异。随着药物基因组学研究的深入，开展与药物疗效相关的基因多态性检测，可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据，能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。 一、阿司匹林 虽然阿司匹林被广泛应用于抗血小板治疗，但是部分患者在服用常规剂量的阿司匹林后不能达到预期临床效果，这种现象被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。 1．COX－1基因多态性： 阿司匹林是非选择性的COX酶抑制剂，突变COX－1单体型CGCGCC显著增加了阿司匹林抵抗的发病风险[1]。但是Kranzhofer等[2]通过研究认为阿司匹林抵抗与COX1/2基因多态性无关。
2．血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)基因多态性： 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体(GPⅡb/Ⅲa)是纤维蛋白原的受体，PLA2等位基因可以增加急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome ACS)的风险，并且携带该等位基因的患者对于阿司匹林疗效不佳，存在阿司匹林抵抗现象 [3]。 二、氯吡格雷 大量的研究和长期的临床实践表明氯吡格雷联合阿司匹林在ACS尤其是行PCI术患者中具有显著的抗栓治疗作用[4]。 1．CYP2C19基因多态性： CYP2C19基因的突变位点有很多，已经发现36个。东方人突变携带者中，99%以上是属于*2、*3类型[5]。根据CYP2C19基因型的不同可将人群分为快代谢(*1/*1)，中等代谢(*1/*2，*1/*3)，慢代谢(*2/*2，*2/*3，*3/*3)，他们在中国人中的频率分别为42.4%、43.4%和14.2%[6]。 2．CYP2C19基因多态性在氯吡格雷治疗中的影响： Sibbing等[7]对2 485例冠状动脉支架置入的患者研究发现：至少携带一个*2等位基因的患者发生支架内血栓的概率明显高于野生型(1.5% vs. 0.4%, HR＝3.81, 95%CI 1.45～10.02，P＝0.006)，同时发现CYP2C19* 2 /* 2慢代谢型发生支架内血栓的概率最高(2.1%, P＝0.002)。携带一个以上CYP2C19*2等位基因的患者与不良临床预后有相关性，更容易出现氯吡格雷抵抗[8]。Spokoyny等[9]通过研究后发现，慢代谢和中间代谢心脑血管疾病患者在服用氯吡格雷时有复发心脑血管事件的风险。 3．CYP2C19基因型检测对临床用药的指导意义：
2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜臵换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作 拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织用。华法林的抗凝作用能被维生素K 1 中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种
药物基因组学
药物基因组学 PART 01 药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。 人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向： 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… PART 02 基因多态性 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展） 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 内容： 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展） 例： 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。
氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望
·944· 中华老年多器官疾病杂志 2013年12月28日 第12卷 第12期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.12, Dec 28, 2013 收稿日期: 2013?06?18; 修回日期: 2013?07?18 基金项目: 国家自然科学基金面上项目（30971259，30570736/C03030201）; 解放军总医院临床扶持基金（2012FC-TSYS-3042） 通信作者: 卢才义, E-mail: cylu2000@https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,; 尹 彤, E-mail: yintong2000@https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html, ·综 述· 氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望 张蓝宁，卢才义*，尹 彤* （解放军总医院老年心血管病研究所，北京 100853） 【摘 要】通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状动脉介入术后支架内 血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物。尽管如此，氯吡格雷抗血小板的反应性和疗效存在显著的个体间差异。近年来的研究证实，除临床环境因素外，遗传变异是导致氯吡格雷抗血小板反应性个体间差异的重要因素之一。多项大规模临床药物基因组学研究发现，参与氯吡格雷代谢的关键酶——CYP2C19功能缺失型等位基因与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关。另外，与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型也被证实可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关。在此基础上，利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗，可能部分克服氯吡格雷治疗期间的高血小板反应性，但研究结果之间仍存在争议，尚需深入研究以提供更有力的证据。除此之外，未来有必要进一步深入研究基因型检测联合血小板功能监测共同指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。 【关键词】氯吡格雷；遗传药理学；CYP2C19；血小板反应性；心血管缺血事件；个体化医学 【中图分类号】 R541.4 【文献标识码】 A 【DOI 】 10.3724/SP.J.1264.2013.00239 Pharmacogenomics and individualized therapy of clopidogrel: evidence and perspectives ZHANG Lan-Ning, LU Cai-Yi *, YIN Tong * (Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China) 【Abstract 】 Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is the standard care to prevent stent thrombosis and recurrent ischemic events after acute coronary syndrome or stent placement. However, there is a large inter-individual variability in biological anti-platelet responsiveness and clinical outcomes in patients after clopidogrel treatment. Apart from clinical and environmental factors, recently accumulated evidence strongly confirms the pivotal role of genetic factors for the variability of clopidogrel responsiveness. Several large-scale pharmacogenomic studies found that the loss-of-function alleles of CYP2C19 and the key enzyme in clopidogrel metabolism are the predominant genetic mediators of low clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events. Other genetic polymorphisms related with clopidogrel metabolism may also contribute to the variability of clopidogrel efficacy. On the basis of these observations, it is still in controversy whether CYP2C19-genotype-guided individualized clopidogrel therapy could overcome the high on-treatment platelet reactivity to clopidogrel. In the future, it is necessary to combine genotyping and platelet function testing to guide the individualized clopidogrel therapy. 【Key words 】 clopidogrel; pharmacogenetics; CYP2C19; platelet function; cardiovascular ischemic events; individualized medicine This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (30971259, 30570736/C03030201) and the Supporting Fund of People’s Liberation Army General Hospital (2012FC-TSYS-3042). Corresponding author: LU Cai-Yi, E-mail: cylu2000@https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html,; YIN Tong, E-mail: yintong2000@https://www.360docs.net/doc/bd18911613.html, 通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷（clopidogrel ）已经成为治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome ，ACS ）和预防经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention ， PCI ）术后支架内血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物[1,2]， 但氯吡格雷抗血小板反应性和疗效存在显著的个体差异。除临床环境因素外，基因多态性在其中起了重要作用。多项大
基因组学复习资料整理
基因组学 1. 简述基因组的概念和其对生命科学的影响。 基因组：指一个物种的全套染色体和基因。广义的基因组：核基因组，线粒体基因组，叶绿体基因组等。 基因组计划对生命科学的影响： ①研究策略的高通量，彻底认识生命规律：基因组研究高通量，研究手段和 研究策略的更新，加强了生命科学研究的分工与协作，从不同层次深入研究生命现象。 ②促进了相关学科的发展：分子生物学遗传学生物信息学生物化学细胞生 物学生理学表观遗传学等 ③物种的起源与进化： Ⅰ.重要基因的发掘、分离和利用：遗传疾病相关基因，控制衰老的基因，工业价值的细菌基因，重要农艺性状基因等。 Ⅱ.充分认识生命现象：基因的表达、调控，基因间的相互作用，不同物种基因组的比较研究，揭示基因组序列的共性，探讨物种的起源和进化。 ④伦理学法律问题：伦理问题，知识产权问题，法律问题，社会保险问题。 2. Ac/Ds转座因子 Ac因子有4563bp，它的大部分序列编码了一个由5个外显子组成的转座酶基因，成熟的mRNA有3500bp。该因子本身的两边为11bp的反向重复末端（IR），发生错位酶切的靶序列长度8bp。Ds因子较Ac因子短，它是由Ac因子转座酶基因发生缺失而形成的。不同的Ds因子的长度差异由Ac因子发生不同缺失所致。 Ac/Ds因子转座引起的插入突变方式：玉米Bz基因是使糊粉层表现古铜色的基因，当Ac/Ds转座插入到Bz基因座后，糊粉层无色。当Ac/Ds因子在籽粒发育过程，部分细胞发生转座，使Bz靶基因发生回复突变，从而形成斑点。 Ac/Ds两因子系统遗传特点： 1）Ac具有活化周期效应，有活性的Ac+因子被甲基化修饰后会形成无活性的ac-因子，反之无活性的ac-因子去甲基化成有活性的Ac+因子。 2）Ac与Ds因子有时表现连锁遗传但更多表现独立遗传。 3）Ac对Ds的控制具有负剂量效应。 4）Ac/Ds可引发靶基因表现为插入钝化、活性改变、表达水平改变和缺失突变等。 5）Ds的结构不同，插入同一靶基因的位点可能不同，形成的易变基因的表型也不同。（分子生物学79-81） 3. 正向遗传与反向遗传 正向遗传学研究指从突变体开始的遗传学研究，关心的问题是突变体表型的变化是由哪一个基因功能丧失后引起。 反向遗传学研究指从基因序列开始的遗传学研究，关心的问题是基因功能丧失后会使植物的表型产生什么样的变化。