病毒性肝炎国内外10年进展

ａｄｖａｎｃｅｓ．Ｊ
第一代ＮＳ３／４Ａ蛋白酶抑制剂特拉匹韦（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ，ＴＶＲ）和博 赛匹韦（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ，ＢＯＣ）于２０１０年在美国、欧洲等国家和地 区批准上市，分别与ＰＥＧ—ＩＦＮ和利巴韦林一起作为三联疗 法用于治疗ＨＣＶ基因１型患者。此三联疗法的价值在于对 难治者（病毒载量高、未达到ＲＶＲ、ＩＬ一２８Ｂ非优势基因型、以 前标准治疗后复发等）可以提高疗效，而对于易治者（病毒 载量低、ＲＶＲ、ＩＬ－２８Ｂ优势基因型等）可以缩短疗程。ＤＡＡ 应用于临床时间较短，对于其血液及皮肤不良反应的处理尚 需积累更多的经验，另外其高昂的价格也是限制其广泛应用 的重要因素。新的作用更强、应用更方便的ＤＡＡ制剂不断 涌现，不用ＩＦＮ或利巴韦林等的全新二联或三联疗法也已取 得令人惊喜的初步成效，预计３～５年内有望上市。 四、丁型肝炎 丁型肝炎病毒（ＨＤＶ）是缺陷病毒，只能利用ＨＢｓＡｇ作
Ｌ ２７１。
为其外壳，所以只能感染ＨＢｓＡｇ阳性的人群。其最新进展 是２０１１年德国学者Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ等。２副报道，通过一项随机对 照临床试验证明了ＰＥＧ—ＩＦＮｄ＇２ｂ单用或联合ＡＤＶ ４８周，停 药观察２４周时有１／４患者可以清除ＨＤＶ ＲＮＡ，而单用ＡＤＶ 者对ＨＤＶ ＲＮＡ无效。 五、戊型肝炎 戊型肝炎是肠道传染病，主要经粪一口途径传播。近年 的一项最重要进展是我国学者在全世界率先研发出了戊型 肝炎病毒（ＨＥＶ）疫苗，经过ｌＯ万人的Ⅲ期临床试验证明注 射３针ＨＥＶ２３９疫苗的有效率为１００．０％（９５％Ｃ／７２．１％～ １００．０％）’”。，并于２０１１年获得我国国家食品药品监督管理 局（ＳＦＤＡ）批准上市。 戊型肝炎领域的另一项进展是发现在免疫抑制的个体 可以引起慢性病毒感染‘３…。在免疫功能正常人群中，ＨＥＶ 感染（包括基因３型）呈急性自限性病程，尚未发现确诊的 慢性持续性感染者。而在特定的免疫抑制人群中，基因３型 ＨＥＹ可呈慢性持续性感染，多见于器官移植后应用免疫抑 制剂或因恶性肿瘤接受化疗者，感染来源可能通过输血或者 动物源性传播。ＨＥＶ慢性持续性感染者可进展为肝硬化， 甚至需要行肝脏移植。在免疫抑制的个体中，ＨＥＶ抗体出 现很晚且仅在部分患者的血清中呈阳性，因此在免疫抑制的 患者出现原因不明的转氨酶增高时，应行血清ＨＥＶ ＲＮＡ和 ＨＥＶ抗体联合检测。目前尚无慢性ＨＥＶ感染的预防指南 和治疗规范，但减少免疫抑制剂用量以恢复免疫抑制患者的 细胞免疫状态可能有助于ＨＥＶ的清除，ＨＥＶ疫苗的接种有 可能成为预防免疫抑制患者ＨＥＶ感染的有效方法’”‘。 参考文献
万方数据
塑堡也型苤壶垫！！生！旦箜墼鲞箜！魍坠ｉ！』！！！！翌丛旦：坠垒型！翌垫！！：！生：墼：坠：！ 医源性途径引发的丙型肝炎局部暴发仍时有发生，注射毒 品、多性伴者等高危人群中ＨＣＶ的感染率仍很高。 丙型肝炎的抗病毒适应证不要求ＡＬＴ升高，只要ＨＣＶ ＲＮＡ阳性就应开始治疗。ＰＥＧ—ＩＦＮ的出现和利巴韦林的应 用大大提高了疗效，是丙型肝炎治疗领域里的重要进展。目 前国内外指南均推荐将ＰＥＧ—ＩＦＮ联合利巴韦林作为ＣＨＣ的 标准化治疗。不同基因型ＨＣＶ对治疗应答存在明显差异： ２、３型对治疗应答情况明显优于ｌ、４型，其中２型应答情况 优于３型‘驯。 大量临床研究证实，开始抗病毒治疗后第４、１２、２４周的 病毒应答情况可预测获得持续病毒学应答（ＳＶＲ）的可能性， 并由此提出了快速病毒学应答（ＲＶＲ）、早期病毒学应答 （ＥＶＲ）、延迟病毒学应答（ＤＶＲ）等概念以及ＲＧＴ策略。对 于获得ＲＶＲ并且基线病毒载量低（＜４×１０５～８×１０５ ＩＵ／ｍ１）的患者，可以考虑将治疗的疗程缩短为２４周（基因１ 型或４型）、１２～１６周（基因２型或３型）；对于达到ＥＶＲ者 可以治疗４８周（基因１型）；对于达到ＤＶＲ者，则应将疗程 延长至７２周。 ２００９年通过全基因组关联研究（ＧＷＡＳ）发现ＨＣＶ．１型 患者ＩＬ－２８Ｂ基因多态性是丙型肝炎领域里另一个重要进 展。如果患者的ＩＬ－２８Ｂ ｒｓｌ２９７９８６０为ＣＣ型，则用标准化治 疗后其ＲＶＲ、ＥＶＲ、ＳＶＲ率均明显高于ＴＴ型患者¨“，部分研 究显示在基因４型患者中ＩＬ一２８Ｂ的预测作用与１型患者相 似；目前发现ｍ１２９７９８６０ Ｃ型基因频率在亚洲人群中最高， 高加索人群其次，非洲裔人群中最低‘２６ Ｊ，我国人群中达 ９０％【２…，这就解释了为何非洲裔人群对治疗的应答率低，而 我国人群应答率高。 随着对ＨＣＶ ＲＮＡ生活史的进一步认识，人们研发出了 作用于ＨＣＶ复制周期的直接抗病毒药物（ＤＡＡ），包括 ＮＳ３／４Ａ蛋白酶抑制剂、ＮＳ５Ａ蛋白酶抑制剂、核苷类与非核 苷类ＮＳ５Ｂ聚合酶抑制剂、内部核糖体结合位点（ＩＲＥＳ）抑制 剂；同时还有作用于宿主细胞靶位影响ＨＣＶ感染过程的宿 主细胞靶向抑制剂（ＨＴＡ），如亲环素Ａ结合分子、 ｍｉＲＮＡｌ２２靶向剂以及抑制病毒进入细胞的ＩＴＸ一５０６１
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ
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．刊庆专栏．
病毒性肝炎国内外１０年进展
汤雯
贾继东
随机对照研究和长期随访观察证实，持续有效的抗病毒 治疗不仅可以改善肝功能试验及组织学指标，而且可以延缓 肝纤维化进展、减少肝硬化以及肝癌的发生‘９１；甚至对于已 发生肝硬化失代偿或已发生肝细胞癌者，抗病毒治疗亦有可 能改善其临床预后¨…。 不同基因型患者对ＩＦＮ治疗应答不同，其ＨＢｅＡｇ转阴 率以及ＨＢｓＡｇ转阴率总体来说是Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄ基因型…ｏ。 最近研究发现，定量ＨＢｓＡｇ测定联合ＨＢＶ ＤＮＡ水平有助于 鉴别ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者和非活动性ＨＢＶ携带者，而且其 在治疗过程巾的动态变化（下降幅度或达到某一阈值）还可 预测ＩＦＮ治疗的病毒学应答情况１１２ ３，从而指导基于应答的 治疗（ｒｅｓｐｏｎｓｅ—ｇｕｉｄｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ＲＧＴ）或个体化治疗¨…。 核苷（酸）类似物（ＮＵＣｓ）多需长期应用，因而预防和管 理其耐药问题是极为重要的临床技能。多项研究显示，耐药 变异株的筛选与治疗前血清ＨＢＶ ＤＮＡ水平、ＨＢＶ ＤＮＡ抑 制速度、药物疗程、既昝ＮＵＣｓ治疗史等冈素有关。１“。目前 多数学者认为预防耐药最有效的策略是首选高效低耐药的 药物如ＥＴＶ和ＴＤＦ‘ｉｓｊ，并尽量避免单药序贯治疗和有交叉 耐药性的药物联合应用。第二种策略是优化治疗，即根据患 者的基线状况（包括ＨＢｅＡｇ状态、病毒载量、ＡＬＴ水平）、治 疗早期病毒应答情况，对治疗进行适当的调整，以达到提高 疗效的目的。１“。例如，Ｋｅｅｆｆｅ等。１７１提出的ＣＨＢ治疗路线 图概念，就是根据治疗１２周及２４周时ＨＢＶ ＤＮＡ水平预测 远期的疗效，调整治疗方案。国家“十一五”重大传染病专 项资助的有关项目，在国内外首次通过前瞻性随机对照临床 研究证实了这一策略的实际效果‘１…。另外，有研究显示， 将２种抗病毒活性较弱或耐药性较高的药物联合应用能降 低其耐药性，但是否比应用一种强效低耐药药物更好，尚无 充分证据，故目前国内外指南均未推荐对普通患者初始联合 治疗。 三、丙型肝炎 目前将ＨＣＶ分为６个基因型及多个基因亚型１１…。基 因１、２、３型为全球性分布，其中１型最多见，占所有ＨＣＶ感 染的７０％以上。我国流行病学调查显示ＨＣＶ ｌｂ和２ａ基因 型在我国最为常见，其中又以１ｂ型为主。２…。近期研究发现 ＨＣＶ一３型较其他基因型更易出现肝脂肪变性，且更易进展为 肝纤维化、肝癌Ｌ２”…。 过去，丙型肝炎在我国主要是经输血或血液制品传播。
［１］刘燕敏，陈园生，崔富强，等．中国２００４～２００９年甲型病毒性 肝炎流行病学特征分析中国疫苗和免疫，２０１０，１６：４５３－４５６． ［２］Ｃｕｉ
Ｆ，Ｈａｄｌｅｒ ＳＣ，Ｚｈｅｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ
Ｌｌｓｅ
ｖａｃｃｉｎｅ
ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｆｒｏｍ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１４２６．２０１３．０２．０１７
自１９９２年实行献血员强制ＨＣＶ抗体筛查以后，我国的丙型 肝炎抗体阳性率明显下降，由１９９２年的３．２％下降至２００６ 年的０．４３％Ｌ２３ Ｊ。但由于不规范的血液透析、不安全注射等
作者单位：１０００５０首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 通信作者：贾继东，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｍｄ＠２６３．ｎｅｔ
病毒性肝炎是我国的常见病和多发病，近１０年来国内 外在其预防、诊断和治疗方面均取得了重要进展。抗病毒药 物的出现，极大地改变了慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）及慢性丙型肝 炎（ＣＨＣ）的临床顶后。现对病毒性肝炎领域近１０年所取得 的进展进行简要回顾。 一、甲型肝炎 甲型肝炎是经粪口途径传播的急性传染病。由于我国 民众生活水平的提高和公共卫生条件的改善，以及甲型肝炎 疫苗接种率的提高，我国甲型肝炎的发病率由１９９０年的 ５６／１０万，降低到２００７年的５，９／１０万…，但近年仍有突发甲 型肝炎公共卫生事件报道。目前我国高发区仍以儿童发病 为主，而中低流行区以成年人发病为主，且呈高龄趋势Ｈ Ｊ。 二、乙型肝炎 ＣＨＢ是我国最常见的慢性肝病，也是我国肝癌、肝硬化 的最主要原因。目前发现的ＨＢＶ基因型有Ａ—Ｊ １０个基因 型以及多个基因亚型，我国以ｃ型和Ｂ型为主口ｏ。 我国自１９９２年开始推行新生儿普遍接种乙型肝炎疫 苗，至２００５年给所有新生儿完全免费接种。这项重要措施 使我国１～６０岁人群中ＨＢｓＡｇ阳性率南１９９２年的９．７５％ 降至２００６年的７．１８％，其中５岁以内儿童的阳性率低于 １％，这是一项得到ＷＨＯ高度赞赏的巨大成就。４ ｏ。在自然 史方面，中国海门和中国台湾的长期队列研究表明，长期高 病毒载量是ＣＨＢ发展为肝硬化及原发性肝细胞癌的最重要 驱动因素”。。因此，国内外的乙型肝炎治疗指南均将抗病毒 治疗作为阻断ＣＨＢ疾病进展的最重要手段。目前各指南均 推荐的抗病毒治疗适应证为：ＨＢＶ ＤＮＡ水平及ＡＬＴ水平均 升高，而对于肝脏组织学上有中度以上炎症坏死或纤维化， 或临床诊断为肝硬化者、年龄大于４０岁者、有肝细胞癌家族 史者，则即使ＡＬＴ正常也应开始抗病毒治疗。 目前全球已批准的抗ＨＢＶ药物包括普通干扰素和聚乙 ＿二醇干扰素（ＰＥＧ—ＩＦＮ）、拉米夫定（ＬＡＭ）、阿德福韦 （ＡＤＶ）、恩替卡韦（ＥＴＶ）、替比夫定（ＬｄＴ）、替诺福韦（ＴＤＦ， 在我国尚未获得ＨＢＶ适应证）。已有研究证实ＰＥＧ—ＩＦＮ有 较高的ＨＢｅＡｇ血清转换率，且在部分患者中实现ＨＢｓＡｇ血 清学转换¨‘７ｊ，ＥＴＶ、ＴＤＦ为高效、低耐药药物，此３种药物被 欧洲、美国指南推荐为首选治疗药物。亚太和我国乙型肝炎 指南也推荐尽量优先考虑使用高效低耐药的药物¨１。
［４］Ｗａｎｇ ［５］Ｃｈａｎ ［６］Ｌａｕ

Ｙ，Ｊｉａ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ Ｃｈｉｎａ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉ Ｉｎｆｅｃｔ Ｔｈｅｒ，２０１１，９：２１－２５． ＨＬ，Ｊｉａ Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ Ａｓｉａ－ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ
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［３］Ｌｉｎ
ＣＬ，Ｋａｏ ＪＨ．Ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１ Ｉ，２６
ｇｅｎｏｔｙｐｅ：ｒｅｃｅｎｔ Ｓｕｐｐｌ １：１２３—１３０．
ｐａｓｔ ｄｅｃａｄｅ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ Ｈｅｐａｔ０１．２０１ １．２６ Ｓｕｐｐｌ ｉ：ｔ３１—１３７． ＧＫ，Ｐｉｒａｔｖｉｓｕｔｈ Ｔ，Ｌｕｏ ｔｈｅ ＫＸ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｍｎ ｆｏｒ ＨＢｅＡｇ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａ１ｆａ－２ａ， ｃｈｒｏｎｉｃ
ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ，ａｎｄ