《钙通道阻滞药》PPT课件

(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。
✓ 苯并噻氮卓类（benzothiazepine, BTZs）：地尔硫卓(diltiazem)、 克仑硫卓(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。
✓ 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛 帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。
K+ห้องสมุดไป่ตู้
S1 S2 S3 S4 S5
Outside
S6
H2N
HO2C
Inside
N CN
C N
C
N
C
++++++ LRVIRLVRVFRIFKLSRHS
• P loop: ion selectivity • S4: voltage sensor
内向整流钾通道 (Inward rectifier K+
channels)
离子通道的特性
离子选择性 门控特性
电压门控性通道的结构
电压门控性通道的结构
钠或钙通道 (sodium or calcium
channels)
Na+,Ca2+ Out
In
N
C
• P loop: ion selectivity • S4: voltage sensor
电压门控钾通道(potassium channels)
（二）非选择性钙拮抗药
✓ 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)：氟桂利嗪等
✓ 普尼拉明类：普尼拉明等
✓ 其它类：卡罗维林等
钙通道阻滞药分类（国际药理学联合会）
I类：选择性作用于L-型钙通道
✓ Ia类：二氢吡啶类 ✓ Ib类：地尔硫卓类 ✓ Ic类：苯烷胺类 ✓ Id类：粉防己碱类
普拉地平,氨氯地平
钙通道阻滞药的作用机制
钙通道阻滞药的作用机制
Na+
激活门
激活门
Ca2+
静息态
除极化
激活态
失活门
失活门 K+
复极化 激活门 复活
失活
失活态
失活门
钙通道阻滞药的作用机制
硝苯地平结合位点 维拉帕米结合位点 维拉帕米、地尔硫卓作用于开放态，促使通道向失活状态转化 硝苯地平作用于失活态，阻止向激活状态转化。
Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 通道蛋白功能测定
离子通道的结构与功能 药物作用机制 新药开发
Hodgkin
Neher
1963年诺贝尔奖，提出离 子通道概念
Huxley
1991年诺贝尔奖，提出膜 片钳技术
Sakmann
膜片钳 (Patch-clamp)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
单细胞
样品池
钙通道的类型
受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)；
电压依赖的钙通道(voltage dependent calcium channel，VDC)，根椐其电导值及动力学特性的不
同又分若干亚型：L、T、N、P、Q、R等
电压依赖性钙通道
电压依赖性钙通道
各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较
性质
T通道
L通道
N通道
P通道
R通道
电导（pS） 5~8 激活(mV) 低（>-70）
11~15
10~25
高（>-30） 高（>-30）
10~20 高（>-30）
15 高（>-40）
失活速度 渗透性 分布
功能
快 Ba2+=Ca2+
广泛
起搏、EC/SS耦 联，细胞生长
慢
中等
中等~慢
快
Ba2+>Ca2+ Ba2+>Ca2+
?
Ba2+>Ca2+
心血管、神 神经元 经元
EC/SS耦联， 神经递质释放 动作电位
神经元 神经递质释放
神经元
神经递质释 放
硝苯地平
维拉帕米
米贝地尔 +
Cd+
-
+
+
+
？
？
？
+
+
-
+
细胞外液[Ca2+] 1～2 mmol/L 细胞内液[Ca2+] 0.1～ 1 µmol/L 心肌胞浆 [Ca2+] 0.1～ 10 µmol/L 内质网腔[Ca2+] 30 ～1000 μmol/L 线粒体[Ca2+] 10 mmol/L
Ca2+通道
[Ca2+]: 0.1 µM
[Ca2+]: 1.0 µM
腺体分泌 收缩性
调节基因表达
Ca2+依赖性离子通道
兴奋性 渗透性（间隙连接）
钙通道提高[Ca2+]i的生理作用
钙通道阻滞药
(calcium channel blockers or calcium antagonists)
钙拮抗药是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上
电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，
从而影响细胞功能的药物。
钙通道阻滞药分类（WHO）
（一）选择性钙拮抗药
心痛定
✓ 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼
卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平
P-Region K+
Outside
M1
M2
membrane
Inside
H2N
Note: No “voltage sensor”
HO2C
有利于维持细胞的静息电位和参与复极化过程
离子通道的生理功能
决定细胞的兴奋性、不应性和传导性； 介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联； 调节血管平滑肌的舒缩活动； 参与细胞跨膜信号转导过程； 维持细胞正常形态和功能完整性；
II类：选择性作用于其它电压门控钙通道
✓ 作用于T型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬 ✓ 作用于N-型钙通道：芋螺毒素 ✓ 作用于P-型钙通道：某些蜘蛛毒素
III类：非选择性钙通道调节物
普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等
钙通道阻滞药分类
按药物发展过程及特点分类
第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强,半衰期长，作用久
计算机
电极 电极 K+ Na+ Ca2+
+--+-
Patch Clamp
离子通道的分类
✓ 电压门控性通道（Voltage gated channels, VDC） ✓ 配体门控性通道（Ligand gated channels) ✓ 机械门控性通道（Mechanically gated channels)
第二十一章 钙通道阻滞药
(Calcium channel blockers or calcium antagonists)
P193-205
内容提要
离子通道分类 离子通道的结构与功能 钙通道阻滞药
important
离子通道药理学
Patch-clamp技术
分子生物学技术
单细胞电流记录 基因克隆及蛋白表达