盐酸罗哌卡因的合成工艺研究

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盐酸罗哌卡因的合成工艺研究

盐酸罗哌卡因的合成工艺研究彭坤;李玉双;李晗【摘要】目的探讨盐酸罗哌卡因的合成方法.方法本研究以2-哌啶甲酸为起始原料,与2,6-二甲基苯胺进行酰胺化反应得到N-(2,6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺,与溴代正丙烷进行取代反应得到N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺,再通过与D-酒石酸在有机溶剂中拆分反应即可制得盐酸罗哌卡因.结果所得盐酸罗哌卡因的光学纯度在99.5%以上,总收率约25%.结论本方法操作简便,所得产品光学纯度高,适合于药用,具有一定的商业化价值.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2015(005)023【总页数】4页(P79-81,88)【关键词】盐酸罗哌卡因;酰胺类局麻药;合成;光学纯度【作者】彭坤;李玉双;李晗【作者单位】山东金诃药物研究开发有限公司,山东济南250101;山东金诃药物研究开发有限公司,山东济南250101;山东金诃药物研究开发有限公司,山东济南250101【正文语种】中文【中图分类】TQ463.53盐酸罗哌卡因（ropivacaine hydrochloride，化合物5），化学名为（-）-S）-N-（2，6-二甲基苯基）-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，分子式为C17H26N2O·HCl，是瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用，广泛用于神经阻滞麻醉，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，与同类酰胺类局部麻醉药如布比卡因相比，使用时效更长，对心脏毒性更小。

其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。

因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉[1-11]。

1.1 原理盐酸罗哌卡因的合成方法报道较多[12-19]，综合来看主要分以下两种。

（1）L-2-哌啶甲酰氯或L-2-哌啶甲酸为起始原料，经五氯化磷或氯化亚砜酰化，再与2，6-二甲基苯胺缩合，然后再与溴代正丙烷反应得到罗哌卡因。

盐酸罗哌卡因明胶微球的制备及质量评价

质量控制报道如下。１仪器与试药
２１处方与制备．
处方：醋酸曲安奈德００，．５ｇ谷氨酸锌０５ｇ壳聚糖４０ｇ二．，．，
甲基亚砜１０ｍ，桂氮革酮１０，二醇１，化水３Ｌ乙．Ｌ月．ｇ丙０ｇ纯０ｍ，
２１第ｌ卷第９期００年９
制剂技术
复方曲安奈德涂膜剂的制备与质量控制
张红，刘祖雄
４０７）３００（中国人民解放军广州军区武汉总医院药剂科，北武汉湖
摘要：目的制备复方曲安奈德涂膜剂并建立其质量控制方法。法以壳聚糖为成膜材料制备复方曲安奈德涂膜剂，用高效液相色谱法方采
测定曲安奈德含量，用容量法测定谷氨酸锌含量。采结果曲安奈德的质量浓度在５０～８．ｇｍ．００￣／Ｌ范围内与峰面积线性关系良好，均平
回收率为９．３，Ｓ为０１％（９。论该制剂制备工艺合理、单，量控制方法可行，剂质量稳定。９９％ＲＤ．４ｎ＝）结简质制
ａｅｏｉｅｄｒｃｌｙＨＰＣａｄｔｅｃｎｅｔｏｌｔｍｉａｉｚｃｄｒｃｌｙｏｕｔｃｍｅｈｄＲｅｕｔＴｅｌｅｒｒｎｅｏｒｍｃｎｌｎｃｔｎｄｉｅｔｂＬｎｈｏｔｎｆｇｕａｃｃｄｉｉｅｔｂｖｌｍｅｒｔｏ．ｓｌｙｎｙｉｓｈｉａａｇｆｔａｉｏｏｅｎｉ

盐酸普鲁卡因合成路线与实验

盐酸普鲁卡因及其合成方法1、局部麻醉药盐酸普鲁卡因的发展及由来麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，由于可卡因毒性较强，有成瘾性，高压消毒易水解失效等缺点，使应用受到限制。

为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进行剖析、简化和改造。

盐酸普鲁卡因至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成瘾性，用于局部浸润麻醉、蛛网膜下腔阻滞、腰麻、表面麻醉和局部封闭疗法。

盐酸普鲁卡因的发现及脂类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。

早在1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲的古柯叶来止痛。

1860年niemann从此树叶中提取到一种生物碱晶体，即为可卡因。

将可卡因完全水解或部分水解，得到水解产物爱康宁和爱康宁甲酯，它们均无麻醉作用。

用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成脂，麻醉作用减低或完全消息，由此苯甲酸在可卡因的局麻作用中起着重要的作用，而羧酸甲酯则与麻醉作用无关。

根据这一发现，对可卡因的结构进行了各种改造。

在1940年开发合成了具有优良麻醉作用的普鲁卡因（procaine）.从此，局部麻醉药开始了一个新的历程。

2、盐酸普鲁卡因的化学名、结构式、性质盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因，化学名是4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐。

局部麻醉药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封闭疗法等。

其分子结构式是N H2COOCH2CH2N(C2H5)2. HCl本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后又麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。

从结构中我们可以看出本品有酯键易发生水解，水解速度受温度和pH值的影响较大，随pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及pH值。

因为结构中有芳伯氨基，容易发生氧化变色，其反应也受温度及pH值的影响，并且具有重氮化偶合反应。

罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释药研究

罗哌卡因乳酸羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及体外释药研究杨建藤;陈国忠;黄爱文;宋洪涛;王丽萍【摘要】Objective The biological half-life in vivo of local anesthesia is short, high concentration in local tissue is in-clined to cause central nerve and cardiovascular toxicity due to the drug absorption into blood by blood vessels.The research was to pre-pare the poly ( lactide-co-glycolide) nanoparticle loaded with ropivacaine ( RVC-PLGA-NPS) , optimize its process, and determine its characteristics in vitro. Methods An oil-in-water emulsion solvent evaporation technique was adopted to prepare the RVC-PLGA-NPS.The formulation was optimized by central compositedesign/response surface method(CCD-RSM), with the encapsulation effi-ciency( EE) , drug loading( DL) and particle size as the indexes.Research was also made on itsin vitro release by fitting different model equations. Results The acquired nanoparticals were smooth, with the mean particle size (331.21±2.11) nm, DL (13.81±1.35)%and EE (74.82±2.53)%.The accumulative release rate of the nanoparticals was about 73%in 96 h, which showed that Higuchi func-tion fitted the release curve. Conclusion The RVC-PLGA-NPS made by emulsion solvent evaporation technique have obvious drug-release behaviour in vitro.%目的：局部麻醉药体内生物半衰期短，且局部组织的高浓度极易造成药物经血管吸收入血产生中枢神经和心血管毒性反应。

制备罗哌卡因粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因粉末制剂[发明专利]

专利名称：制备罗哌卡因粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因粉末制剂
专利类型：发明专利
发明人：沈毅,孙思平,葛强,蒋定强,刘丁才
申请号：CN202111288915.3
申请日：20211102
公开号：CN114522145A
公开日：
20220524
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本公开涉及一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使盐酸罗哌卡因和任选的药学上可接受的辅料1溶解在水中；(2)在分散条件1下进行酸碱反应，直至pH＞7.5；(3)加入药学上可接受的辅料2；(4)在分散条件2下处理步骤(3)的产物；(5)进行冷冻干燥处理。

本公开还涉及通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。

申请人：浙江仙琚萃泽医药科技有限公司
地址：310018 浙江省杭州市经济技术开发区白杨街道25号路339号2幢3A03室
国籍：CN
代理机构：北京市汉坤律师事务所
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ＰＥＮＧＫｕｎ１３ＹｕｓｈｕａｎｇＬＩＨａｔｒ
ＳｈａｎｄｏｎｇＡＲＵＲＡＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣＯ．，ＬＴＤ．Ｊｉ ’ Ｎａｎ２５０１ｙｌｐｈｅｎｙ１）－１一ｎ — ｐｒｏｐｙ１ — ２～ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｆｏｒｍａｍｉｄｅａｎｄＤ－ｔａｒｔｒａｔｅ．ＲｅＳｕｌｔｓＯｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙｏｆｔｈｅｏｂｔａｉｎｅｄ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｏｆｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅｈｙｄｒ０ｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｐｐｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅａｍｉｄｅ．ＴｈｅｎｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｖｅｎｔｏｆＮ一（２，
ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｏｖｅｒ９９．５％ａｎｄｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｗａｓａｂｏｕｔ２５％．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅａｎｄｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔａｎｄｔｈｅｏｂｔａｉｎｅｄｐｒｏｄｕｃｔｓｗｅｒｅｏｆｈｉｇｈｏｐｔｉｃａｌｐｕｒｉｔｙ．Ｉｔｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｍｅｄｉｃｉｎａｌｐｕｒｐｏｓｅｓ，ｗｉｔｈｃｅｒｔａｉｎ
结果所得盐酸罗哌卡因的光学纯度在９９．５％以上，总收率约２５％。结论本方法操作简便，所得产品光学纯度高，适合于药用，具有一定的商业化价值。
【关键词】盐酸罗哌卡因；酰胺类局麻药；合成；光学纯度
【中图分类号】ＴＱ４６３．５３
ａｍｉｄａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ２－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄａｎｄ２，６一ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ．Ｎ－（２，６一ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）一１一ｎ－ｐｒｏｐｙｌ－２－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｆｏｒｍａｍｉｄｅｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ１－ｂｒｏｍｏｐｒｏｐａｎｅａｎｄＮ－（２，６一ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）一２一
十砑基药斜孚２０１５年１２月第５卷第２３期
・
药物研究・
盐酸罗哌卡因的合成工艺研究
彭坤李玉双李晗山东金诃药物研究开发有限公司，山东济南２５０１０１
【摘要】目的探讨盐酸罗哌卡因的合成方法。方法本研究以２一哌啶甲酸为起始原料，与２，６一二甲基苯胺
【文献标识码】Ｂ
【文章编号】２０９５ — ０６１６（２０１５）２３ — ７９ — ０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
进行酰胺化反应得到Ｎ一（２，６一二甲基苯）一２一哌啶甲酰胺，与溴代正丙烷进行取代反应得到Ｎ一（２，６一二
甲基苯基）－－１一正丙基哌啶一２一甲酰胺，再通过与Ｄ一酒石酸在有机溶剂中拆分反应即可制得盐酸罗哌卡因。
２一ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂ０ｘｙｌｉｃａｃｉｄｗａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａ１．Ｎ－（２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）一２－ｐｐｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅａｍｉｄｅｗａ窜ｏｂｔａｉｎｅｄｂｙ